Een fase 1-studie van BST02 bij de behandeling van lokaal gevorderde leverkanker

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd van 18-75 jaar (inclusief);
2. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde leverkanker (waaronder hepatocellulair carcinoom en intrahepatisch cholangiocarcinoom), gestadiëerd volgens de classificatiecriteria van de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) als stadium C of stadium B, ongeschikt voor lokale behandeling/progressie op lokale behandeling; of intrahepatisch cholangiocarcinoom dat niet-reseceerbaar, recidiverend of metastatisch is (AJCC 2017, 8e editie, TNM-stadiëring van stadium IV).
3. Falen (ziekteprogressie of intolerantie) na ten minste de door de eerstelijnsrichtlijn aanbevolen systemische therapie (Atezolizumab + Bevacizumab, Sintilimab + Bevacizumab-analogen; Donafenib, Lenvatinib, Sorafenib; FOLFOX4; Gemcitabine in combinatie met Cis-platine, etc.), geweigerd om de standaard systemische therapie krijgt van de proefpersoon, of die door de onderzoeker als ongepast wordt beschouwd voor standaard systemische therapie;
4. Ten minste één operatief verwijderbare tumorlaesie die binnen 28 dagen geen bestralingstherapie of andere lokale behandeling heeft ondergaan en die zal worden gebruikt om BST02-cellen te bereiden;
5. Ten minste één meetbare laesie in overeenstemming met de definitie van mRECIST-criteria na TIL-bemonsteringschirurgie. Als de doellaesie intrahepatisch is, is beeldvorming van de arteriële fase vereist;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score≤1;
7. Child-Pugh-score voor levercirrose ≤7;
8. Verwachte overlevingstijd≥3 maanden;

9. Adequate orgaan- en beenmergfuncties, zoals hieronder gedefinieerd, op het moment van beoordeling tijdens de screening- en voorbereidingsperiode (binnen 14 dagen voorafgaand aan de TIL-afname):

   Hematologie: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l, Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥90×109/l, hemoglobine (HGB) ≥80 g/l (geen transfusie of behandeling met erytropoëtine binnen 14 dagen); Leverfunctie: niveaus van alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤5 × bovengrens van normaal (ULN); Serum Totaal Bilirubine (TBil) ≤ 1,5×ULN; als het syndroom van Gilbert wordt gediagnosticeerd: TBil ≤ 3×ULN; Stollingsfunctie: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5×ULN, terwijl International Normalised Ratio (INR), Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5×ULN; Nierfunctie: Serumcreatinine (Cr) ≤1,5×ULN of Creatinineklaring (Ccr) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-formule); Hartfunctietest: linkerventrikelejectiefracties (LVEF) ≥50% door echocardiografie; aritmie zonder behandeling, Fridericia QT-correctieformules (QTcF) ≤470 ms (QTcF wordt berekend met behulp van de Fridericia-formule, d.w.z. QTcF = QT/(RR^0,33), RR is de gestandaardiseerde hartslagwaarde, RR=60/hartslag; als de resultaten van de eerste test abnormaal zijn, kan de test twee keer worden herhaald met een interval van minimaal 5 minuten en moet het uitgebreide resultaat/gemiddelde waarde in aanmerking worden genomen om te bepalen of u in aanmerking komt); Longfunctie: percentage FEV1 ten opzichte van de voorspelde waarde (FEV1%) ≥ 60%;

10. Door eerdere behandeling veroorzaakte bijwerkingen zijn hersteld tot ≤ graad 1 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 (behalve voor toxiciteiten zoals alopecia, graad 2 of minder perifere neurotoxiciteit en andere toxiciteiten die geen veiligheidsrisico vormen zoals bepaald door de onderzoeker) vóór de TIL-bemonstering;
11. De proefpersonen gaan ermee akkoord effectieve anticonceptiva te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot 6 maanden na de infusie van BST02-cellen (er moeten niet-medicamenteuze anticonceptiemaatregelen worden genomen);
12. Proefpersonen moeten het onderzoek volledig begrijpen en vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen, en in staat zijn te voldoen aan de bezoeken en gerelateerde procedures die in het protocol zijn gespecificeerd.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
2. Personen met een voorgeschiedenis van ernstige allergie en overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen, waaronder, maar niet beperkt tot, cyclofosfamide, fludarabine, IL-2 en de componenten van BST02;
3. Personen met een eerdere of huidige voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie; patiënten met bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel die niet onder controle zijn met andere behandelingen of onbehandeld zijn; met uitzondering van patiënten bij wie hun symptomen na de behandeling zijn gestabiliseerd en die de behandeling met glucocorticoïden en anticonvulsiva ≥4 weken voorafgaand aan de preconditionering van de lymfodepletie hebben stopgezet;
4. Aanwezigheid van klinisch significante ascites, gedefinieerd als: Positieve tekenen van ascites bij lichamelijk onderzoek of ascites die onder controle moeten worden gehouden met interventionele therapie (alleen ascites bij beeldvorming zonder interventie mogen worden opgenomen); (5) De Indocyanine Green-retentietest na 15 minuten (ICG-R15) is ≥30%;

(6) Geschiedenis van orgaantransplantatie, hematopoietische stamceltransplantatie; (7) Andere ernstige medische aandoeningen die de deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek kunnen beperken, inclusief maar niet beperkt tot: hypertensie die niet onder controle is door medicatie (systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg in rust na inname van medicatie); Ongecontroleerde diabetes: de nuchtere bloedglucosewaarden blijven boven 1 mmol/l na gestandaardiseerde behandeling met insuline; Instabiele hart- en vaatziekten: ongecontroleerd congestief hartfalen, myocardinfarct of onstabiele aritmie of onstabiele aritmie in de afgelopen 6 maanden, percutane coronaire interventionele procedure, acute coronaire syndromen, coronaire bypass-transplantatie; cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, hersenembolie, diepe veneuze trombose, enz.; Ongecontroleerde aandoeningen van het ademhalingssysteem: longembolie, chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte, enz.; Actieve auto-immuunziekten die systemische therapie vereisen tijdens de periode van het onderzoek: proefpersonen met eczeem, vitiligo, psoriasis, alopecia of de ziekte van Graves die in de afgelopen twee jaar geen systemische behandeling nodig hebben, andere auto-immuunziekten waarvan niet wordt verwacht dat ze zich zullen herhalen, en proefpersonen met diabetes mellitus type I die alleen insulinesubstitutietherapie nodig hebben, kunnen worden ingeschreven; Actieve infectie of actieve tuberculose-infectie met behoefte aan systemische therapie; Geestesziekte, behalve milde depressie en andere milde aandoeningen; (8) Patiënten die HIV-positief zijn, of positief zijn voor syfilis-spirocheet-antilichamen; Patiënten met actieve hepatitis B of C moeten gedurende het hele onderzoek antivirale therapie volgen. Actieve hepatitis B wordt gedefinieerd als positief hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) of hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en HBV-DNA >2000 IE/ml. Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd als HCV-RNA boven de onderste detectielimiet; (9) De proefpersonen hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de TIL-bemonstering immunosuppressieve medicijnen gebruikt, zoals corticosteroïden, of hadden gecombineerde ziekten waarvoor gedurende de duur van het onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker, immunosuppressieve medicijnen nodig waren. Fysiologische doses glucocorticoïden (dat wil zeggen een maximale dosis van 15 mg/dag voor prednison of een gelijkwaardige dosis andere glucocorticoïden) zijn echter toegestaan, en inhalatie-, intranasaal, topisch of profylaxe gebruik van corticosteroïden is toegestaan ​​tegen contrastallergie; (10) Proefpersonen die binnen 4 weken vóór de preconditionering van de lymfedepletie een behandeling met anti-PD-1/PD-L1-monoklonale antilichamen hebben ondergaan, of die lokale behandelingen hebben ondergaan, zoals een operatie (behalve een BST02-bemonsteringsoperatie), interventionele therapie, radiotherapie, ablatie of systemische therapie. therapie tegen leverkanker (inclusief degenen die hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken naar medicamenteuze therapie; metabolisme van geneesmiddelen met 5 halfwaardetijden van minder dan 4 weken, afhankelijk van welke korter is); of immunotherapie zoals thymopeptide, interferon of een traditioneel Chinees medicijn dat wordt gebruikt voor tumorcontrole binnen 1 week voorafgaand aan de preconditionering van de lymfodepletie; (11) Proefpersonen die binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening een levend vaccin hebben gekregen of die van plan zijn tijdens de proef een levend vaccin te krijgen; (12) Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan de screening een grote operatie hebben ondergaan of die van plan zijn een operatie te ondergaan tijdens de proefperiode (behalve voor TIL-bemonsteringsoperaties); (13) Patiënten met chirurgische complicaties of vertraagde wondgenezing voorafgaand aan preconditionering van de lymfodendepletie en die, naar het oordeel van de onderzoeker, een verhoogd risico zullen lopen op lymfodendepletie, TIL-therapie, IL-2 adjuvante therapie of infectie; (14) Proefpersonen bij wie binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening de diagnose is gesteld van een gecombineerd ander primair maligne neoplasma, met uitzondering van radicaal behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of radicaal gereseceerd carcinoom in situ; (15) Proefpersonen die 6 maanden voorafgaand aan de preconditionering van de lymfedepletie celtherapieproducten hebben gekregen; (16) Proefpersonen met bekend alcoholisme, drugs- of middelenmisbruik, en anderen die, naar de mening van de onderzoeker, niet geschikt zijn voor deelname aan dit onderzoek.