急性骨髄性白血病における治療反応に対するインフラマソームの影響の解読 (Inflamm-AML)

急性骨髄性白血病 (AML) は、特に高齢者において、主に骨髄 (BM) 骨髄細胞に影響を与える非常に侵襲性の高い悪性腫瘍です。 健康、中リスク、および高リスクの患者に対する標準治療には、化学療法とそれに続く同種造血幹細胞移植 (HSCT) が含まれます。 しかし、患者の約 60% は再発を経験し、永久治癒を達成する可能性が低い第 2 選択療法が必要となります。

炎症は、AML の発生、進行、白血病細胞の挙動、および治療反応に大きな影響を与えます。 白血病細胞と微小環境の間の相互作用は、白血病細胞の増殖、生存、薬剤耐性を促進します。 炎症の促進に不可欠な細胞内複合体であるインフラマソームは、炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン (IL)-1 ベータおよび IL-18 の放出を引き起こし、炎症刺激に応答してピロトーシス (炎症性細胞死) を誘発します。 インフラマソームの成分が白血病細胞で過剰発現されており、インフラマソームと AML との関連を示唆する証拠が増えています。 インフラマソームとその活性化経路が AML に影響を与える正確なメカニズムは、依然として完全に理解される必要があります。

AMLにおける過剰なインフラマソーム活性はサイトカイン産生のバランスを崩し、慢性炎症を引き起こし、BM微小環境における造血細胞の正常な発達と機能を妨げるのではないかと我々は推測している。 この増加したインフラマソームの特徴は、化学療法に対する患者の反応に影響を与え、炎症過程を変化させ、最終的には治療の有効性を低下させる可能性があります。 AML患者間のインフラマソーム活性化のばらつきは、奏効率、造血回復、寛解期間、全生存期間などの治療結果の違いを説明できる可能性がある。

AMLに関与する分子機構、特にインフラマソームの役割を理解することで、より適切な疾患リスクの層別化や潜在的な標的療法や介入の開発が可能となり、治療結果を改善できる可能性がある。 より具体的には、インフラマソーム経路内の潜在的な治療標的を特定することにより、AMLにおけるインフラマソーム調節不全を正すことを正確に目的とした新しい治療戦略の設計が促進される可能性がある。 臨床的な観点から見ると、これらの洞察は、医療専門家が AML 患者の管理において情報に基づいた意思決定を行うのに役立つ可能性があります。 インフラマソーム活性を調節したり、特定の経路構成要素を標的としたりすることで、個々の患者のニーズに合わせた個別の治療アプローチを開発し、治療反応を最適化し、化学療法関連の副作用を最小限に抑えることができる可能性があります。 この個別化されたアプローチは、患者の生活の質を向上させ、合併症を軽減し、治療の全体的な有効性を高める可能性があります。

研究期間中、臨床センターに紹介された患者は、国際ガイドラインに従って、病理の標準的な診断および治療プロセスを受けます。 参加に同意したすべての患者について、臨床データと生体サンプルが研究の目的のために分析されます。 データおよび資料収集の遡及部分には、研究目的の倫理および規制基準に準拠したバイオバンク化された資料が含まれている必要があります。

この研究は観察的な性質を持っているため、適用されるすべての診断手順と治療は一般的な慣行であると考えられます。 すべての治療は ATC コード L01 に準拠しており、さまざまな治療計画は「集中的」または「非集中的」プロトコルに分類できます。

一般的に使用される集中導入レジメンは次のとおりです。

• 3+7; = ダウノルビシン 60 mg/m^2 1～3 日目 + シタラビン 100/200 mg/m^2 1～7 日目 IV 注入継続
• 3+7; + ミドスタウリン 50 mg 12 時間ごと、8 ～ 21 日目
• 3+7; + ゲムツズマブ オゾガマイシン 3 mg/m^2 1、4、7 日目
• CPX-351 (ダウノルビシン 44 mg/シタラビン 100 mg) IV 1、3、5 日目 一般的に使用される集中強化スキームには、中/高用量のシタラビンまたは CPX-351 が含まれます。 ミドスタウリン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、ダウノルビシンはガイドラインに従って追加される場合があります。

非集中的な導入および強化スキームには、アザチシジン (75 mg/m^2) 1 ～ 7 日目 + 可変用量のベネトクラクスが含まれます。

遡及的なサンプル収集には、前バージョンの ELN ガイドライン (2017 年) が適用されます。この研究の主な仮説は、AML における過剰なインフラマソーム活性がサイトカイン産生のバランスを崩し、臨床的に関連する炎症状態を引き起こし、これが症状の進行を妨げるというものです。化学療法に対する反応。

2 年間で、新たに AML と診断され、第一選択の化学療法を受けている成人参加者 80 名を募集する予定です。

このプロトコールは多施設共同の全国的な観察研究です。実際、これは臨床実践に基づいており、診断プロセス中および第一選択治療後に収集された生体サンプルから情報を収集することを目的としています。 この研究は前向きおよび遡及的なものとなります。 合計の登録期間は2024年8月から2026年1月まで、観察期間は最長6か月となります。 治療に関する情報と疾患反応/再発/進行の評価は、層別化とモニタリングの目的で収集されます。 過去に遡って、UO1 が以前に募集した AML 患者から採取された検体、人口統計および臨床情報が利用されます。 将来的には、新たなAML患者が採用される予定です。 UO1 は AML 患者を募集し、診断時および化学療法後の生体サンプル、処理、バイオバンク標本を収集し、機能インフラマソームアッセイ、遺伝子発現分析、末梢血および骨髄中の AML 芽球の免疫表現型検査を実施します。 さらに、骨髄生検では免疫組織化学が行われます。 UO2 は AML 患者を募集し、検体を処理してクライオバンクに保管し、サンプルを UO1 に発送します。 また、骨髄生検で行われる免疫組織化学により、末梢血および骨髄中のAML芽球の臨床標準に関するすべての診断データも生成されます。

研究のために収集された生物学的サンプルには、骨髄、生検、末梢血が含まれます。