Entschlüsselung des Einflusses des Inflammasoms auf das Ansprechen auf die Behandlung bei akuter myeloischer Leukämie (Inflamm-AML)

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine äußerst aggressive und ungünstige bösartige Erkrankung, die hauptsächlich myeloische Zellen des Knochenmarks (BM) betrifft, insbesondere bei älteren Menschen. Die Standardbehandlung für gesunde, mittelschwere und Hochrisikopatienten umfasst eine Chemotherapie, gefolgt von einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT). Allerdings erleiden etwa 60 % der Patienten einen Rückfall und benötigen Zweitlinientherapien, die eine geringere Wahrscheinlichkeit einer dauerhaften Heilung bieten.

Eine Entzündung beeinflusst die AML-Entwicklung, das Fortschreiten, das Verhalten der Leukämiezellen und das Ansprechen auf die Behandlung erheblich. Wechselwirkungen zwischen Leukämiezellen und ihrer Mikroumgebung fördern ihr Wachstum, ihr Überleben und ihre Arzneimittelresistenz. Das Inflammasom, ein intrazellulärer Komplex, der entscheidend für die Förderung von Entzündungen ist, löst die Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine Interleukin (IL)-1beta und IL-18 aus und induziert als Reaktion auf Entzündungsreize Pyroptose (entzündlichen Zelltod). Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass ein Zusammenhang zwischen dem Inflammasom und AML besteht, wobei Bestandteile des Inflammasoms in Leukämiezellen überexprimiert werden. Die genauen Mechanismen, durch die das Inflammasom und seine Aktivierungswege AML beeinflussen, müssen noch vollständig verstanden werden.

Wir spekulieren, dass eine übermäßige Inflammasom-Aktivität bei AML das Gleichgewicht der Zytokinproduktion stört und zu chronischen Entzündungen führt, die die normale Entwicklung und Funktion hämatopoetischer Zellen in der BM-Mikroumgebung beeinträchtigen. Diese erhöhte Inflammasom-Signatur könnte sich auf die Art und Weise auswirken, wie Patienten auf eine Chemotherapie reagieren, wodurch möglicherweise Entzündungsprozesse verändert werden und letztendlich die Wirksamkeit der Behandlung verringert wird. Unterschiede in der Inflammasom-Aktivierung bei AML-Patienten können Unterschiede in den Behandlungsergebnissen erklären, einschließlich Ansprechraten, hämatopoetischer Erholung, Remissionsdauer und Gesamtüberleben.

Das Verständnis der molekularen Mechanismen bei AML, insbesondere der Rolle des Inflammasoms, könnte eine bessere Stratifizierung des Krankheitsrisikos und die Entwicklung potenzieller gezielter Therapien und Interventionen ermöglichen, die die Behandlungsergebnisse verbessern könnten. Genauer gesagt könnte die Identifizierung potenzieller therapeutischer Ziele innerhalb des Inflammasom-Signalwegs zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien führen, die genau auf die Korrektur der Inflammasom-Dysregulation bei AML abzielen. Aus klinischer Sicht könnten diese Erkenntnisse medizinisches Fachpersonal dabei unterstützen, fundierte Entscheidungen bei der Behandlung von AML-Patienten zu treffen. Durch die Modulation der Inflammasom-Aktivität oder die gezielte Ausrichtung auf bestimmte Signalwegkomponenten könnten wir personalisierte Behandlungsansätze entwickeln, die auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten zugeschnitten sind, das Ansprechen auf die Behandlung optimieren und möglicherweise chemotherapiebedingte Nebenwirkungen minimieren. Dieser personalisierte Ansatz hat das Potenzial, die Lebensqualität der Patienten zu verbessern, Komplikationen zu reduzieren und die Gesamtwirksamkeit der Behandlungen zu erhöhen.

Während des Studienzeitraums werden Patienten, die sich an die klinischen Zentren wenden, dem standardmäßigen diagnostischen und therapeutischen Verfahren für ihre Pathologie gemäß internationalen Richtlinien unterzogen. Für alle Patienten, die einer Teilnahme zustimmen, werden klinische Daten und biologische Proben für die Ziele der Studie analysiert. Der retrospektive Teil der Daten- und Materialsammlung muss über biobankiertes Material verfügen, das den ethischen und regulatorischen Standards für den Forschungszweck entspricht.

Aufgrund des beobachtenden Charakters der Studie gelten alle angewandten diagnostischen Verfahren und Behandlungen als gängige Praxis. Alle Behandlungen entsprechen dem ATC-Code L01, die verschiedenen Behandlungsschemata können in ein „intensives“ oder „nicht intensives“ Protokoll eingeteilt werden.

Häufig verwendete intensive Einleitungskuren sind:

• 3+7; = Daunorubicin 60 mg/m² Tag 1-3 + Cytarabin als Fortsetzung der IV-Infusion 100/200 mg/m² Tag 1-7
• 3+7; + Midostaurin 50 mg alle 12 Stunden, Tag 8–21
• 3+7; + Gemtuzumab Ozogamicin 3 mg/m² Tag 1, 4, 7
• CPX-351 (Daunorubicin 44 mg/Cytarabin 100 mg) IV Tage 1, 3, 5 Zu den häufig verwendeten intensiven Konsolidierungsschemata gehören Cytarabin in mittlerer/hoher Dosierung oder CPX-351. Midostaurin, Gemtuzumab, Ozogamicin und Daunorubicin können gemäß den Richtlinien hinzugefügt werden.

Zu den nicht intensiven Induktions- und Konsolidierungsschemata gehören: Azaticidin (75 mg/m²) Tag 1–7 + Venetoclax in variabler Dosierung.

Für die retrospektive Sammlung von Proben wird die Vorgängerversion der ELN-Richtlinien (2017) angewendet. Die Haupthypothese der Studie ist, dass eine übermäßige Inflammasom-Aktivität bei AML das Gleichgewicht der Zytokinproduktion stört, was zu einem klinisch relevanten Entzündungszustand führt, der beeinträchtigt die Reaktion auf eine Chemotherapie.

In zwei Jahren planen wir die Rekrutierung von 80 erwachsenen Teilnehmern mit einer neuen AML-Diagnose, die sich einer Erstlinien-Chemotherapie unterziehen.

Das Protokoll ist eine multizentrische, nationale Beobachtungsstudie; Tatsächlich basiert es auf der klinischen Praxis und zielt darauf ab, Informationen aus den biologischen Proben zu sammeln, die während des Diagnoseprozesses und nach einer Erstbehandlung gesammelt werden. Die Studie wird prospektiv und retrospektiv sein. Die Gesamtdauer der Einschreibung beträgt August 2024 bis Januar 2026, der Beobachtungszeitraum beträgt bis zu 6 Monate. Die Informationen über die Behandlung und die Beurteilung der Reaktion/des Rückfalls/des Fortschreitens der Krankheit werden zu Stratifizierungs- und Überwachungszwecken gesammelt. Rückblickend werden Proben sowie demografische und klinische Informationen von zuvor von UO1 rekrutierten AML-Patienten verwendet. Perspektivisch werden neue AML-Patienten rekrutiert. UO1 rekrutiert AML-Patienten, sammelt biologische Proben bei der Diagnose und nach der Chemotherapie, verarbeitet und speichert Proben in Biobanken und führt funktionelle Inflammasom-Assays, Genexpressionsanalysen und Immunphänotypisierung von AML-Blasten im peripheren Blut und Knochenmark durch. Zusätzlich wird eine Immunhistochemie an Knochenmarksbiopsien durchgeführt. UO2 rekrutiert AML-Patienten, verarbeitet und kryobankierte Proben und versendet Proben an UO1. Außerdem werden alle diagnostischen Daten für den klinischen Standard von AML-Blasten im peripheren Blut und Knochenmark erstellt, wobei die Immunhistochemie an Knochenmarksbiopsien durchgeführt wird.

Zu den für die Studie entnommenen biologischen Proben gehören Knochenmark, Biopsien und peripheres Blut.