Tulehdusvaikutuksen dekoodaus akuutin myelooisen leukemian hoitovasteeseen (Inflamm-AML)

Akuutti myelooinen leukemia (AML) on erittäin aggressiivinen ja epäsuotuisa pahanlaatuinen syöpä, joka vaikuttaa ensisijaisesti luuytimen (BM) myeloidisoluihin, erityisesti vanhemmilla yksilöillä. Hyväkuntoisten, keskitason ja korkean riskin potilaiden vakiohoitoon kuuluu kemoterapia, jota seuraa allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT). Kuitenkin noin 60 % potilaista kokee uusiutumisen, mikä vaatii toisen linjan hoitoja, jotka tarjoavat pienemmän todennäköisyyden pysyvän parantumisen saavuttamiseksi.

Tulehdus vaikuttaa merkittävästi AML:n kehittymiseen, etenemiseen, leukemiasolujen käyttäytymiseen ja hoitovasteeseen. Leukemiasolujen ja mikroympäristön väliset vuorovaikutukset edistävät niiden kasvua, selviytymistä ja lääkeresistenssiä. Inflammasomi, solunsisäinen kompleksi, joka on ratkaisevan tärkeä tulehduksen edistämisessä, laukaisee tulehdusta edistävien sytokiinien interleukiini (IL)-1beta ja IL-18 vapautumisen ja indusoi pyroptoosin (tulehduksellinen solukuolema) vasteena tulehdusärsykkeille. On olemassa yhä enemmän todisteita, jotka viittaavat yhteyteen inflammasomin ja AML:n välillä, sillä tulehduksen komponentit yli-ilmentyvät leukemiasoluissa. Tarkat mekanismit, joilla inflammasomi ja sen aktivaatioreitit vaikuttavat AML:ään, on vielä ymmärrettävä täysin.

Arvelemme, että liiallinen tulehduksellinen aktiivisuus AML:ssä häiritsee sytokiinituotannon tasapainoa, mikä johtaa krooniseen tulehdukseen, joka häiritsee hematopoieettisten solujen normaalia kehitystä ja toimintaa BM-mikroympäristössä. Tämä kohonnut tulehduksellinen tunnus voi vaikuttaa tapaan, jolla potilaat reagoivat kemoterapiaan, mikä saattaa muuttaa tulehdusprosesseja, mikä lopulta heikentää hoidon tehoa. AML-potilaiden tulehduksellisen aktivaation vaihtelut voivat selittää erot hoitotuloksissa, mukaan lukien vasteprosentti, hematopoieettinen palautuminen, remission kesto ja kokonaiseloonjääminen.

AML:n molekyylimekanismien ymmärtäminen, erityisesti inflammasomin rooli, voisi mahdollistaa paremman sairauden riskin jakautumisen ja mahdollisten kohdennettujen hoitojen ja interventioiden kehittämisen, mikä voisi parantaa hoitotuloksia. Tarkemmin sanottuna mahdollisten terapeuttisten kohteiden tunnistaminen tulehduksellisella reitillä voi johtaa uusien hoitostrategioiden suunnitteluun, joiden tarkoituksena on tarkasti korjata tulehduksellinen dysregulaatio AML:ssä. Kliinisestä näkökulmasta nämä oivallukset voivat auttaa terveydenhuollon ammattilaisia ​​tekemään tietoisia päätöksiä AML-potilaiden hoidossa. Moduloimalla tulehduksellista aktiivisuutta tai kohdistamalla tiettyihin reittikomponentteihin voimme kehittää yksilöllisiä hoitomenetelmiä, jotka on räätälöity potilaan yksilöllisiin tarpeisiin, optimoimalla hoitovasteen ja mahdollisesti minimoimalla kemoterapiaan liittyviä sivuvaikutuksia. Tämä yksilöllinen lähestymistapa voi parantaa potilaiden elämänlaatua, vähentää komplikaatioita ja lisätä hoitojen yleistä tehokkuutta.

Tutkimusjakson aikana kliinisille keskuksille hakeutuvat potilaat käyvät läpi patologiansa standardinmukaisen diagnostisen ja terapeuttisen prosessin kansainvälisten ohjeiden mukaisesti. Kaikille potilaille, jotka suostuvat osallistumaan, kliiniset tiedot ja biologiset näytteet analysoidaan tutkimuksen tavoitteita varten. Aineisto- ja aineistokeruun takautuvassa osassa tulee olla tutkimustarkoitukseen tarkoitettujen eettisten ja viranomaisnormien mukaista biopankkimateriaalia.

Tutkimuksen havainnointiluonteen vuoksi kaikki käytetyt diagnostiset toimenpiteet ja hoidot katsotaan yleiseksi käytännöksi. Kaikki hoidot ovat ATC-koodin L01 mukaisia, eri hoitosuunnitelmat voidaan luokitella "intensiivisen" tai "ei-intensiivisen" protokollan mukaan.

Yleisesti käytettyjä intensiivisiä induktiohoitoja ovat:

• 3+7; = daunorubisiini 60 mg/m^2 päivä 1-3 + sytarabiini jatkuvana IV-infuusiona 100/200 mg/m^2 päivä 1-7
• 3+7; + midostauriini 50 mg 12 tunnin välein, päivä 8-21
• 3+7; + gemtutsumabi-otsogamisiini 3 mg/m^2 päivä 1, 4, 7
• CPX-351 (daunorubisiini 44 mg/sytarabiini 100 mg) IV päivää 1, 3, 5 Yleisesti käytettyjä intensiivisiä konsolidointimenetelmiä ovat keskimääräinen/suuren annoksen sytarabiini tai CPX-351. Midostauriinia, gemtutsumabi-otsogamisiinia, daunorubisiinia voidaan lisätä ohjeiden mukaisesti.

Ei-intensiiviset induktio- ja konsolidointiohjelmat sisältävät: atsatidiini (75 mg/m^2) päivät 1-7 + Venetoclax vaihtelevalla annoksella.

Retrospektiiviseen näytteiden keräämiseen sovelletaan ELN-ohjeiden (2017) aikaisempaa versiota. Tutkimuksen päähypoteesi on, että liiallinen tulehduksellinen aktiivisuus AML:ssä häiritsee sytokiinituotannon tasapainoa, mikä johtaa kliinisesti merkitykselliseen tulehdustilaan, joka häiritsee vaste kemoterapiaan.

Suunnittelemme kahdessa vuodessa 80 aikuista osallistujaa, joilla on uusi AML-diagnoosi ja jotka saavat ensimmäisen linjan kemoterapiahoitoa.

Protokolla on monikeskus, kansallinen havainnointitutkimus; Itse asiassa se perustuu kliiniseen käytäntöön ja sen tarkoituksena on kerätä tietoa diagnoosiprosessin aikana ja ensilinjan hoidon jälkeen kerätyistä biologisista näytteistä. Tutkimus on tulevaisuuteen suuntautuva ja retrospektiivinen. Ilmoittautumisen kokonaiskesto on elokuusta 2024 tammikuuhun 2026, havaintojakso on enintään 6 kuukautta. Tiedot hoidosta ja taudin vasteen/relapsin/etenemisen arvioinnista kerätään kerrostumista ja seurantaa varten. Takautuvasti hyödynnetään UO1:n aiemmin rekrytoimien AML-potilaiden näytteet, demografiset ja kliiniset tiedot. Mahdollisesti uusia AML-potilaita rekrytoidaan. UO1 rekrytoi AML-potilaita, kerää biologisia näytteitä diagnoosin yhteydessä ja kemoterapian jälkeen, käsittelee ja biopankkinäytteitä sekä suorittaa toiminnallisia tulehdustestejä, geeniekspressioanalyysiä ja AML-blastien immunofenotyypitystä ääreisveressä ja luuytimessä. Lisäksi immunohistokemia tehdään luuydinbiopsiasta. UO2 värvää AML-potilaita, käsittelee ja kryopankkinäytteitä sekä lähettää näytteitä UO1:lle. Se tuottaa myös kaikki diagnostiset tiedot AML-blastien kliinisestä standardista perifeerisessä veressä ja luuytimessä, ja immunohistokemia on suoritettu luuydinbiopsioista.

Tutkimusta varten kerätyt biologiset näytteet sisältävät luuytimen, biopsiat ja ääreisveren.