Afkodning af den inflammasomiske indflydelse på behandlingsrespons ved akut myeloid leukæmi (Inflamm-AML)

Akut myeloid leukæmi (AML) er en meget aggressiv og ugunstig malignitet, der primært påvirker knoglemarv (BM) myeloidceller, især hos ældre individer. Standardbehandlingen til raske, mellemliggende og højrisikopatienter involverer kemoterapi efterfulgt af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Imidlertid oplever omkring 60 % af patienterne tilbagefald, hvilket kræver andenlinjebehandlinger, der giver en reduceret sandsynlighed for at opnå en permanent helbredelse.

Inflammation har en væsentlig indflydelse på AML-udvikling, progression, leukæmicelleadfærd og behandlingsrespons. Interaktioner mellem leukæmiceller og mikromiljø fremmer deres vækst, overlevelse og lægemiddelresistens. Inflammasomet, et intracellulært kompleks, der er afgørende for at fremme inflammation, udløser frigivelsen af ​​de proinflammatoriske cytokiner interleukin (IL)-1beta og IL-18 og inducerer pyroptose (inflammatorisk celledød) som reaktion på inflammatoriske stimuli. Der er voksende beviser, der tyder på en sammenhæng mellem inflammasomet og AML, hvor komponenter af inflammasomet overudtrykkes i leukæmiceller. De præcise mekanismer, hvorved inflammasomet og dets aktiveringsveje påvirker AML, skal stadig forstås fuldt ud.

Vi spekulerer i, at overdreven inflammasomaktivitet i AML forstyrrer balancen i cytokinproduktionen, hvilket fører til kronisk inflammation, som interfererer med den normale udvikling og funktion af hæmatopoietiske celler i BM-mikromiljøet. Denne øgede inflammasomiske signatur kan påvirke den måde, patienterne reagerer på kemoterapi, hvilket potentielt kan ændre inflammatoriske processer og i sidste ende reducere behandlingens effektivitet. Variationer i inflammasomaktivering blandt AML-patienter kan forklare forskelle i behandlingsresultater, herunder responsrater, hæmatopoietisk genopretning, remissionsvarighed og overordnet overlevelse.

Forståelse af de molekylære mekanismer involveret i AML, især rollen af ​​inflammasomet, kunne tillade en bedre sygdomsrisikostratificering og udvikling af potentielle målrettede terapier og interventioner, som kunne forbedre behandlingsresultater. Mere specifikt kan identifikation af potentielle terapeutiske mål inden for inflammasomvejen føre til udformningen af ​​nye behandlingsstrategier, netop rettet mod at korrigere inflammasom dysregulering i AML. Fra et klinisk synspunkt kunne disse indsigter hjælpe sundhedspersonale med at tage informerede beslutninger i behandlingen af ​​AML-patienter. Ved at modulere inflammasom aktivitet eller målrette mod specifikke pathway-komponenter kunne vi udvikle personlige behandlingstilgange skræddersyet til individuelle patientbehov, optimere behandlingsrespons og muligvis minimere kemoterapi-relaterede bivirkninger. Denne personlige tilgang har potentialet til at forbedre livskvaliteten for patienter, reducere komplikationer og øge den samlede effektivitet af behandlinger.

I løbet af undersøgelsesperioden vil patienter, der henvender sig til de kliniske centre, gennemgå den standarddiagnostiske og terapeutiske proces for deres patologi i henhold til internationale retningslinjer. For alle patienter, der vil acceptere at deltage, vil kliniske data og biologiske prøver blive analyseret med henblik på undersøgelsens formål. Den retrospektive del af data- og materialeindsamlingen skal have biobanket materiale i overensstemmelse med de etiske og lovgivningsmæssige standarder for forskningsformålet.

På grund af undersøgelsens observationelle karakter betragtes alle anvendte diagnostiske procedurer og behandlinger som almindelig praksis. Alle behandlinger overholder ATC-koden L01, de forskellige behandlingsskemaer kan kategoriseres under en "intensiv" eller "ikke-intensiv" protokol.

Almindeligt anvendte intensive induktionsregimer er:

• 3+7; = daunorubicin 60 mg/m^2 dag 1-3 + cytarabin som fortsat IV infusion 100/200 mg/m^2 dag 1-7
• 3+7; + midostaurin 50 mg hver 12. time, dag 8-21
• 3+7; + gemtuzumab ozogamicin 3 mg/m^2 dag 1, 4, 7
• CPX-351 (daunorubicin 44 mg/cytarabin 100 mg) IV dag 1, 3, 5 Almindeligt anvendte intensive konsolideringsskemaer omfatter mellem-/højdosis cytarabin eller CPX-351. Midostaurin, gemtuzumab ozogamicin, daunorubicin kan tilsættes i henhold til retningslinjerne.

Ikke-intensive induktions- og konsolideringsordninger omfatter: azaticidin (75 mg/m^2) dag 1-7 + Venetoclax ved variabel dosis.

Til den retrospektive indsamling af prøver vil den foregående version af ELN-retningslinjerne (2017) blive anvendt. Hovedhypotesen for undersøgelsen er, at en overdreven inflammasomaktivitet i AML forstyrrer balancen i cytokinproduktionen, hvilket fører til en klinisk relevant inflammatorisk tilstand, som interfererer med respons på kemoterapi.

Om to år planlægger vi at rekruttere 80 voksne deltagere med en ny diagnose af AML, der gennemgår førstelinjes kemoterapibehandling.

Protokollen er en multicenter, national, observationsundersøgelse; Det er faktisk baseret på den kliniske praksis og har til formål at indsamle information fra de biologiske prøver, der er indsamlet under diagnoseprocessen og efter en førstelinjebehandling. Undersøgelsen vil være prospektiv og retrospektiv. Den samlede varighed af tilmeldingen vil være fra august 2024 til januar 2026, observationsperioden vil være op til 6 måneder. Oplysningerne om behandlingen og vurderingen af ​​sygdomsrespons/tilbagefald/progression vil blive indsamlet med henblik på stratificering og monitorering. Retrospektivt vil prøver, demografiske og kliniske oplysninger, der hentes fra AML-patienter, der tidligere er rekrutteret af UO1, blive brugt. Fremadrettet vil nye AML-patienter blive rekrutteret. UO1 rekrutterer AML-patienter, indsamler biologiske prøver ved diagnose og efter kemoterapi, behandler og biobanker prøver og udfører funktionelle inflammasomanalyser, genekspressionsanalyse og immunfænotypning af AML-blaster i perifert blod og knoglemarv. Derudover udføres immunhistokemi på knoglemarvsbiopsier. UO2 rekrutterer AML-patienter, behandler og kryobankprøver og sender prøver til UO1. Den producerer også alle diagnostiske data for klinisk standard for AML-blaster i perifert blod og knoglemarv, med immunhistokemi udført på knoglemarvsbiopsier.

De biologiske prøver indsamlet til undersøgelsen omfatter knoglemarv, biopsier og perifert blod.