Decodificando a influência do inflamassoma na resposta ao tratamento na leucemia mieloide aguda (Inflamm-AML)

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma doença maligna altamente agressiva e desfavorável que afeta principalmente as células mieloides da medula óssea (BM), particularmente em indivíduos mais velhos. O tratamento padrão para pacientes aptos, intermediários e de alto risco envolve quimioterapia seguida de transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TCTH). No entanto, cerca de 60% dos pacientes apresentam recaídas, necessitando de terapias de segunda linha que oferecem uma probabilidade reduzida de alcançar uma cura permanente.

A inflamação influencia significativamente o desenvolvimento, a progressão, o comportamento das células leucêmicas e a resposta ao tratamento da LMA. As interações entre as células leucêmicas e o microambiente promovem seu crescimento, sobrevivência e resistência aos medicamentos. O inflamassoma, um complexo intracelular crucial para promover a inflamação, desencadeia a liberação das citocinas pró-inflamatórias interleucina (IL) -1beta e IL-18 e induz piroptose (morte celular inflamatória) em resposta a estímulos inflamatórios. Há evidências crescentes sugerindo uma ligação entre o inflamassoma e a LMA, com componentes do inflamassoma sendo superexpressos nas células leucêmicas. Os mecanismos precisos pelos quais o inflamassoma e suas vias de ativação influenciam a LMA ainda precisam ser totalmente compreendidos.

Especulamos que a atividade excessiva do inflamassoma na LMA perturba o equilíbrio da produção de citocinas, levando à inflamação crônica, que interfere no desenvolvimento normal e na função das células hematopoiéticas no microambiente da BM. Esta assinatura intensificada do inflamassoma pode impactar a forma como os pacientes respondem à quimioterapia, alterando potencialmente os processos inflamatórios e, em última análise, reduzindo a eficácia do tratamento. Variações na ativação do inflamassoma entre pacientes com LMA podem explicar diferenças nos resultados do tratamento, incluindo taxas de resposta, recuperação hematopoiética, duração da remissão e sobrevida global.

A compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na LMA, particularmente o papel do inflamassoma, poderia permitir uma melhor estratificação do risco da doença e o desenvolvimento de potenciais terapias e intervenções direcionadas, o que poderia melhorar os resultados do tratamento. Mais especificamente, a identificação de potenciais alvos terapêuticos dentro da via do inflamassoma pode levar ao desenho de novas estratégias de tratamento, destinadas precisamente a corrigir a desregulação do inflamassoma na LMA. Do ponto de vista clínico, estes conhecimentos podem ajudar os profissionais de saúde a tomar decisões informadas no tratamento de pacientes com LMA. Ao modular a atividade do inflamassoma ou direcionar componentes específicos da via, poderíamos desenvolver abordagens de tratamento personalizadas, adaptadas às necessidades individuais do paciente, otimizando a resposta ao tratamento e possivelmente minimizando os efeitos colaterais relacionados à quimioterapia. Esta abordagem personalizada tem o potencial de melhorar a qualidade de vida dos pacientes, reduzir complicações e aumentar a eficácia geral dos tratamentos.

Durante o período do estudo, os pacientes encaminhados aos centros clínicos serão submetidos ao processo diagnóstico e terapêutico padrão para sua patologia, de acordo com as diretrizes internacionais. Para todos os pacientes que concordarem em participar, serão analisados ​​dados clínicos e amostras biológicas para os objetivos do Estudo. A parte retrospectiva da coleta de dados e materiais deverá contar com material biobancado em conformidade com as normas éticas e regulamentadoras para fins de pesquisa.

Devido à natureza observacional do estudo, todos os procedimentos diagnósticos e tratamentos aplicados são considerados prática comum. Todos os tratamentos estão em conformidade com o Código ATC L01, os diferentes esquemas de tratamento podem ser categorizados em protocolo “intensivo” ou “não intensivo”.

Os regimes de indução intensiva comumente usados ​​são:

• 3+7; = daunorrubicina 60 mg/m^2 dia 1-3 + citarabina como continuação da infusão IV 100/200 mg/m^2 dia 1-7
• 3+7; + midostaurina 50 mg a cada 12 horas, dia 8-21
• 3+7; + gemtuzumabe ozogamicina 3 mg/m^2 dias 1, 4, 7
• CPX-351 (daunorrubicina 44 mg/citarabina 100 mg) IV dias 1, 3, 5 Esquemas de consolidação intensiva comumente usados ​​incluem citarabina em dose intermediária/alta ou CPX-351. Midostaurina, gemtuzumabe ozogamicina e daunorrubicina podem ser adicionados conforme as diretrizes.

Os esquemas de indução e consolidação não intensivos incluem: azaticidina (75 mg/m^2) dias 1-7 + Venetoclax em dose variável.

Para a coleta retrospectiva de amostras, será aplicada a versão anterior das diretrizes do ELN (2017). A principal hipótese do estudo é que uma atividade excessiva do inflamassoma na LMA perturba o equilíbrio da produção de citocinas, levando a um estado inflamatório clinicamente relevante, que interfere na a resposta à quimioterapia.

Em dois anos, planejamos recrutar 80 participantes adultos com um novo diagnóstico de LMA em tratamento quimioterápico de primeira linha.

O protocolo é um estudo observacional multicêntrico, nacional; na verdade, baseia-se na Prática Clínica e visa recolher informação das amostras biológicas recolhidas durante o processo de diagnóstico e após um tratamento de primeira linha. O estudo será prospectivo e retrospectivo. A duração total das inscrições será de agosto de 2024 a janeiro de 2026, o período de observação será de até 6 meses. As informações sobre o tratamento e a avaliação da resposta/recidiva/progressão da doença serão coletadas para fins de estratificação e monitoramento. Retrospectivamente, serão utilizadas amostras, informações demográficas e clínicas recuperadas de pacientes com LMA previamente recrutados pelo UO1. Prospectivamente, novos pacientes com LMA serão recrutados. UO1 recruta pacientes com LMA, coleta amostras biológicas no diagnóstico e após quimioterapia, processos e amostras de biobancos, e conduz ensaios funcionais de inflamassoma, análise de expressão gênica e imunofenotipagem de blastos de LMA no sangue periférico e na medula óssea. Além disso, a imunohistoquímica é realizada em biópsias de medula óssea. O UO2 recruta pacientes com LMA, processa e amostras de criobancos e envia amostras para o UO1. Também produz todos os dados de diagnóstico para o padrão clínico de blastos de LMA no sangue periférico e na medula óssea, com imuno-histoquímica realizada em biópsias de medula óssea.

As amostras biológicas coletadas para o estudo incluem medula óssea, biópsias e sangue periférico.