Decodificación de la influencia del inflamasoma en la respuesta al tratamiento en la leucemia mieloide aguda (Inflamm-AML)

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia maligna altamente agresiva y desfavorable que afecta principalmente a las células mieloides de la médula ósea (BM), particularmente en personas mayores. El tratamiento estándar para pacientes en forma, de riesgo intermedio y alto implica quimioterapia seguida de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH). Sin embargo, alrededor del 60% de los pacientes experimentan una recaída, lo que requiere terapias de segunda línea que ofrecen una probabilidad reducida de lograr una cura permanente.

La inflamación influye significativamente en el desarrollo, la progresión, el comportamiento de las células leucémicas y la respuesta al tratamiento de la AML. Las interacciones entre las células leucémicas y el microambiente promueven su crecimiento, supervivencia y resistencia a los medicamentos. El inflamasoma, un complejo intracelular crucial para promover la inflamación, desencadena la liberación de citoquinas proinflamatorias interleucina (IL) -1beta e IL-18 e induce piroptosis (muerte celular inflamatoria) en respuesta a estímulos inflamatorios. Cada vez hay más pruebas que sugieren un vínculo entre el inflamasoma y la AML, y los componentes del inflamasoma se sobreexpresan en las células leucémicas. Aún es necesario comprender completamente los mecanismos precisos por los cuales el inflamasoma y sus vías de activación influyen en la leucemia mieloide aguda.

Especulamos que la actividad excesiva del inflamasoma en la AML altera el equilibrio de la producción de citocinas, lo que lleva a una inflamación crónica, que interfiere con el desarrollo y la función normales de las células hematopoyéticas en el microambiente de la MO. Esta firma inflamasómica intensificada podría afectar la forma en que los pacientes responden a la quimioterapia, alterando potencialmente los procesos inflamatorios y, en última instancia, reduciendo la eficacia del tratamiento. Las variaciones en la activación del inflamasoma entre los pacientes con leucemia mieloide aguda pueden explicar las diferencias en los resultados del tratamiento, incluidas las tasas de respuesta, la recuperación hematopoyética, la duración de la remisión y la supervivencia general.

Comprender los mecanismos moleculares implicados en la leucemia mieloide aguda, en particular el papel del inflamasoma, podría permitir una mejor estratificación del riesgo de enfermedad y el desarrollo de posibles terapias e intervenciones dirigidas, que podrían mejorar los resultados del tratamiento. Más específicamente, la identificación de posibles objetivos terapéuticos dentro de la vía del inflamasoma puede conducir al diseño de nuevas estrategias de tratamiento, dirigidas precisamente a corregir la desregulación del inflamasoma en la AML. Desde el punto de vista clínico, estos conocimientos podrían ayudar a los profesionales sanitarios a tomar decisiones informadas en el tratamiento de los pacientes con leucemia mieloide aguda. Al modular la actividad del inflamasoma o apuntar a componentes específicos de la vía, podríamos desarrollar enfoques de tratamiento personalizados adaptados a las necesidades individuales de los pacientes, optimizando la respuesta al tratamiento y posiblemente minimizando los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia. Este enfoque personalizado tiene el potencial de mejorar la calidad de vida de los pacientes, reducir las complicaciones y aumentar la eficacia general de los tratamientos.

Durante el período del Estudio los pacientes remitidos a los centros clínicos se someterán al proceso diagnóstico y terapéutico estándar para su patología, de acuerdo con los lineamientos internacionales. Para todos los pacientes que acepten participar, se analizarán datos clínicos y muestras biológicas para los objetivos del Estudio. La parte retrospectiva de la recolección de datos y materiales debe contar con material biobancado cumpliendo con los estándares éticos y regulatorios para el propósito de la investigación.

Debido a la naturaleza observacional del Estudio, todos los procedimientos de diagnóstico y tratamientos aplicados se consideran práctica común. Todos los tratamientos cumplen con el Código ATC L01, los diferentes esquemas de tratamiento podrían categorizarse bajo un protocolo "intensivo" o "no intensivo".

Los regímenes de inducción intensiva comúnmente utilizados son:

• 3+7; = daunorrubicina 60 mg/m^2 días 1-3 + citarabina como infusión intravenosa continua 100/200 mg/m^2 días 1-7
• 3+7; + midostaurina 50 mg cada 12 horas, día 8-21
• 3+7; + gemtuzumab ozogamicina 3 mg/m^2 día 1, 4, 7
• CPX-351 (daunorrubicina 44 mg/citarabina 100 mg) IV días 1, 3, 5 Los esquemas de consolidación intensiva comúnmente utilizados incluyen citarabina en dosis intermedia/alta o CPX-351. Se pueden agregar midostaurina, gemtuzumab ozogamicina y daunorrubicina según las pautas.

Los esquemas de inducción y consolidación no intensivos incluyen: azaticidina (75 mg/m^2) días 1-7 + Venetoclax a dosis variable.

Para la recolección retrospectiva de muestras, se aplicará la versión anterior de las directrices del ELN (2017). La principal hipótesis del estudio es que una actividad inflamasómica excesiva en la AML altera el equilibrio de la producción de citocinas, lo que lleva a un estado inflamatorio clínicamente relevante, que interfiere con la respuesta a la quimioterapia.

En dos años, planeamos reclutar a 80 participantes adultos con un nuevo diagnóstico de AML sometidos a tratamiento de quimioterapia de primera línea.

El protocolo es un estudio observacional, nacional y multicéntrico; de hecho, se basa en la Práctica Clínica y tiene como objetivo recopilar información de las muestras biológicas recolectadas durante el proceso de diagnóstico y luego de un tratamiento de primera línea. El estudio será prospectivo y retrospectivo. La duración total de la inscripción será desde agosto de 2024 hasta enero de 2026, el período de observación será de hasta 6 meses. La información sobre el tratamiento y la evaluación de la respuesta/recaída/progresión de la enfermedad se recopilarán con fines de estratificación y seguimiento. Retrospectivamente, se recuperan muestras, información demográfica y clínica de pacientes con AML previamente reclutados por UO1. Prospectivamente, se reclutarán nuevos pacientes con AML. UO1 recluta pacientes con leucemia mieloide aguda, recolecta muestras biológicas en el momento del diagnóstico y después de la quimioterapia, procesa y almacena muestras en biobancos, y realiza ensayos de inflamasoma funcional, análisis de expresión genética e inmunofenotipado de blastos de leucemia mieloide aguda en sangre periférica y médula ósea. Además, se realiza inmunohistoquímica en biopsias de médula ósea. UO2 recluta pacientes con leucemia mieloide aguda, procesa muestras y criobanco, y envía muestras a UO1. También produce todos los datos de diagnóstico para el estándar clínico de blastos de AML en sangre periférica y médula ósea, con inmunohistoquímica realizada en biopsias de médula ósea.

Las muestras biológicas recolectadas para el estudio incluyen médula ósea, biopsias y sangre periférica.