Décoder l'influence de l'inflammasome sur la réponse au traitement dans la leucémie myéloïde aiguë (Inflamm-AML)

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une tumeur maligne très agressive et défavorable affectant principalement les cellules myéloïdes de la moelle osseuse (BM), en particulier chez les personnes âgées. Le traitement standard pour les patients en bonne santé, à risque intermédiaire et élevé implique une chimiothérapie suivie d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Cependant, environ 60 % des patients connaissent une rechute, nécessitant des traitements de deuxième intention offrant une probabilité réduite de guérison permanente.

L’inflammation influence de manière significative le développement, la progression, le comportement des cellules leucémiques et la réponse au traitement de la LMA. Les interactions entre les cellules leucémiques et le microenvironnement favorisent leur croissance, leur survie et leur résistance aux médicaments. L'inflammasome, un complexe intracellulaire essentiel pour favoriser l'inflammation, déclenche la libération des cytokines proinflammatoires interleukine (IL) -1beta et IL-18, et induit la pyroptose (mort cellulaire inflammatoire) en réponse à des stimuli inflammatoires. Il existe de plus en plus de preuves suggérant un lien entre l’inflammasome et la LMA, les composants de l’inflammasome étant surexprimés dans les cellules leucémiques. Les mécanismes précis par lesquels l’inflammasome et ses voies d’activation influencent l’AML doivent encore être pleinement compris.

Nous pensons qu'une activité inflammatoire excessive dans la LMA perturbe l'équilibre de la production de cytokines, conduisant à une inflammation chronique, qui interfère avec le développement et le fonctionnement normaux des cellules hématopoïétiques dans le microenvironnement de la BM. Cette signature inflammatoire accrue pourrait avoir un impact sur la façon dont les patients répondent à la chimiothérapie, modifiant potentiellement les processus inflammatoires, réduisant finalement l'efficacité du traitement. Les variations dans l'activation de l'inflammasome parmi les patients atteints de LMA peuvent expliquer les différences dans les résultats du traitement, notamment les taux de réponse, la récupération hématopoïétique, la durée de la rémission et la survie globale.

Comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la LMA, en particulier le rôle de l'inflammasome, pourrait permettre une meilleure stratification du risque de maladie et le développement de thérapies et d'interventions ciblées potentielles, susceptibles d'améliorer les résultats du traitement. Plus précisément, l’identification de cibles thérapeutiques potentielles au sein de la voie de l’inflammasome pourrait conduire à la conception de nouvelles stratégies de traitement, visant précisément à corriger la dérégulation de l’inflammasome dans la LMA. D'un point de vue clinique, ces informations pourraient aider les professionnels de la santé à prendre des décisions éclairées dans la prise en charge des patients atteints de LMA. En modulant l'activité de l'inflammasome ou en ciblant des composants spécifiques de la voie, nous pourrions développer des approches thérapeutiques personnalisées adaptées aux besoins individuels des patients, optimisant ainsi la réponse au traitement et minimisant éventuellement les effets secondaires liés à la chimiothérapie. Cette approche personnalisée a le potentiel d’améliorer la qualité de vie des patients, de réduire les complications et d’augmenter l’efficacité globale des traitements.

Pendant la période d'étude, les patients référés aux centres cliniques subiront le processus diagnostique et thérapeutique standard pour leur pathologie, selon les directives internationales. Pour tous les patients qui accepteront de participer, les données cliniques et les échantillons biologiques seront analysés pour les objectifs de l'étude. La partie rétrospective de la collecte de données et de matériel doit contenir du matériel bio-banque conforme aux normes éthiques et réglementaires relatives à l'objectif de recherche.

En raison de la nature observationnelle de l'étude, toutes les procédures de diagnostic et les traitements appliqués sont considérés comme une pratique courante. Tous les traitements sont conformes au code ATC L01, les différents schémas de traitement peuvent être classés selon un protocole « intensif » ou « non intensif ».

Les schémas d’induction intensifs couramment utilisés sont :

• 3+7 ; = daunorubicine 60 mg/m^2 jours 1-3 + cytarabine en perfusion IV continue 100/200 mg/m^2 jours 1-7
• 3+7 ; + midostaurine 50 mg toutes les 12 heures, jours 8-21
• 3+7 ; + gemtuzumab ozogamicine 3 mg/m^2 jours 1, 4, 7
• CPX-351 (daunorubicine 44 mg/cytarabine 100 mg) IV jours 1, 3, 5 Les schémas de consolidation intensive couramment utilisés incluent la cytarabine à dose intermédiaire/élevée ou le CPX-351. La midostaurine, le gemtuzumab ozogamicine et la daunorubicine peuvent être ajoutées conformément aux directives.

Les schémas d'induction et de consolidation non intensifs comprennent : azaticidine (75 mg/m^2) jours 1 à 7 + vénétoclax à dose variable.

Pour la collecte rétrospective d'échantillons, la version précédente des lignes directrices de l'ELN (2017) sera appliquée. L'hypothèse principale de l'étude est qu'une activité inflammatoire excessive dans la LAM perturbe l'équilibre de la production de cytokines, conduisant à un état inflammatoire cliniquement pertinent, qui interfère avec la réponse à la chimiothérapie.

Dans deux ans, nous prévoyons de recruter 80 participants adultes avec un nouveau diagnostic de LMA et subissant un traitement de chimiothérapie de première intention.

Le protocole est une étude observationnelle multicentrique, nationale ; en effet, elle s'appuie sur la Pratique Clinique et vise à recueillir des informations à partir des échantillons biologiques collectés lors du processus de diagnostic et après un traitement de première intention. L'étude sera prospective et rétrospective. La durée totale de l'inscription sera d'août 2024 à janvier 2026, la période d'observation pourra aller jusqu'à 6 mois. Les informations sur le traitement et l'évaluation de la réponse/rechute/progression de la maladie seront collectées à des fins de stratification et de surveillance. Rétrospectivement, des échantillons, des informations démographiques et cliniques sont récupérés auprès de patients AML précédemment recrutés par UO1 seront utilisés. Prospectivement, de nouveaux patients AML seront recrutés. UO1 recrute des patients AML, collecte des échantillons biologiques au moment du diagnostic et après la chimiothérapie, traite et stocke des échantillons dans des biobanques, et effectue des tests fonctionnels d'inflammasome, une analyse de l'expression génique et un immunophénotypage des blastes AML dans le sang périphérique et la moelle osseuse. De plus, une immunohistochimie est réalisée sur des biopsies de moelle osseuse. UO2 recrute des patients atteints de LMA, traite les échantillons et les cryobanques, et expédie les échantillons à UO1. Il produit également toutes les données de diagnostic pour les normes cliniques des blastes AML dans le sang périphérique et la moelle osseuse, avec une immunohistochimie réalisée sur des biopsies de moelle osseuse.

Les échantillons biologiques collectés pour l'étude comprennent la moelle osseuse, les biopsies et le sang périphérique.