Avkodning av inflammasom påverkan på behandlingssvar vid akut myeloid leukemi (Inflamm-AML)

Akut myeloid leukemi (AML) är en mycket aggressiv och ogynnsam malignitet som främst påverkar benmärgsmyeloidceller (BM), särskilt hos äldre individer. Standardbehandlingen för vältränade, medelhöga och högriskpatienter innefattar kemoterapi följt av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Cirka 60 % av patienterna upplever dock återfall, vilket kräver andrahandsbehandlingar som ger en minskad sannolikhet att uppnå ett permanent botemedel.

Inflammation påverkar avsevärt AML-utveckling, progression, beteende hos leukemiceller och behandlingssvar. Interaktioner mellan leukemiceller och mikromiljö främjar deras tillväxt, överlevnad och läkemedelsresistens. Inflammasomen, ett intracellulärt komplex som är avgörande för att främja inflammation, utlöser frisättningen av de proinflammatoriska cytokinerna interleukin (IL)-1beta och IL-18, och inducerar pyroptos (inflammatorisk celldöd) som svar på inflammatoriska stimuli. Det finns växande bevis som tyder på ett samband mellan inflammasomen och AML, med komponenter i inflammasomen som överuttrycks i leukemiceller. De exakta mekanismerna genom vilka inflammasomen och dess aktiveringsvägar påverkar AML måste fortfarande förstås fullt ut.

Vi spekulerar i att överdriven inflammasomaktivitet i AML stör balansen i cytokinproduktionen, vilket leder till kronisk inflammation, vilket stör den normala utvecklingen och funktionen av hematopoetiska celler i BM-mikromiljön. Denna förhöjda inflammatoriska signatur kan påverka hur patienter svarar på kemoterapi, potentiellt förändra inflammatoriska processer och i slutändan minska behandlingens effektivitet. Variationer i inflammasomaktivering bland AML-patienter kan förklara skillnader i behandlingsresultat, inklusive svarsfrekvens, hematopoetisk återhämtning, remissionsvaraktighet och total överlevnad.

Att förstå de molekylära mekanismerna som är involverade i AML, särskilt rollen av inflammasomen, skulle kunna möjliggöra en bättre stratifiering av sjukdomsrisk och utveckling av potentiella riktade terapier och interventioner, som skulle kunna förbättra behandlingsresultaten. Mer specifikt kan identifiering av potentiella terapeutiska mål inom inflammasomvägen driva fram till utformningen av nya behandlingsstrategier, just inriktade på att korrigera inflammasom dysregulation i AML. Ur klinisk synvinkel skulle dessa insikter kunna hjälpa vårdpersonal att fatta välgrundade beslut i hanteringen av AML-patienter. Genom att modulera inflammasom aktivitet eller inrikta oss på specifika vägkomponenter kan vi utveckla personliga behandlingsmetoder som är skräddarsydda för individuella patientbehov, optimera behandlingssvaret och möjligen minimera kemoterapirelaterade biverkningar. Detta personliga tillvägagångssätt har potential att förbättra livskvaliteten för patienter, minska komplikationer och öka behandlingarnas övergripande effektivitet.

Under studieperioden kommer patienter som hänvisar till de kliniska centra att genomgå standarddiagnostik och terapeutisk process för sin patologi, enligt internationella riktlinjer. För alla patienter som kommer att acceptera att delta kommer kliniska data och biologiska prover att analyseras för studiens syfte. Den retrospektiva delen av data- och materialinsamlingen ska ha biobankat material i överensstämmelse med etik och regelverk för forskningsändamålet.

På grund av studiens observationskaraktär anses alla diagnostiska procedurer och behandlingar som tillämpas vara vanlig praxis. Alla behandlingar följer ATC-koden L01, de olika behandlingsscheman kan kategoriseras under ett "intensivt" eller "icke intensivt" protokoll.

Vanligt använda intensiva induktionsregimer är:

• 3+7; = daunorubicin 60 mg/m^2 dag 1-3 + cytarabin som fortsatt IV-infusion 100/200 mg/m^2 dag 1-7
• 3+7; + midostaurin 50 mg var 12:e timme, dag 8-21
• 3+7; + gemtuzumab ozogamicin 3 mg/m^2 dag 1, 4, 7
• CPX-351 (daunorubicin 44 mg/cytarabin 100 mg) IV dagar 1, 3, 5 Vanligt använda intensiva konsolideringsscheman inkluderar mellan-/högdos cytarabin eller CPX-351. Midostaurin, gemtuzumab ozogamicin, daunorubicin kan tillsättas enligt riktlinjerna.

Icke-intensiva induktions- och konsolideringsscheman inkluderar: azaticidin (75 mg/m^2) dag 1-7 + Venetoclax vid variabel dos.

För retrospektiv insamling av prover kommer den föregående versionen av ELN-riktlinjerna (2017) att tillämpas. Huvudhypotesen för studien är att en överdriven inflammasomaktivitet i AML stör balansen i cytokinproduktionen, vilket leder till ett kliniskt relevant inflammatoriskt tillstånd, vilket interfererar med svaret på kemoterapi.

Om två år planerar vi att rekrytera 80 vuxna deltagare med en ny diagnos av AML som genomgår första linjens kemoterapibehandling.

Protokollet är en multicenter, nationell, observationsstudie; Den är faktiskt baserad på klinisk praxis och syftar till att samla in information från de biologiska prover som samlats in under diagnosprocessen och efter en förstahandsbehandling. Studien kommer att vara prospektiv och retrospektiv. Den totala inskrivningstiden kommer att vara från augusti 2024 till januari 2026, observationsperioden kommer att vara upp till 6 månader. Informationen om behandlingen och bedömningen av sjukdomssvar/återfall/progression kommer att samlas in för stratifiering och övervakning. Retrospektivt kommer prover, demografisk och klinisk information som hämtas från AML-patienter som tidigare rekryterats av UO1 att användas. Prospektivt kommer nya AML-patienter att rekryteras. UO1 rekryterar AML-patienter, samlar in biologiska prover vid diagnos och efter kemoterapi, bearbetar och biobanker prover, och genomför funktionella inflammasomanalyser, genuttrycksanalys och immunfenotypning av AML-blaster i perifert blod och benmärg. Dessutom utförs immunhistokemi på benmärgsbiopsier. UO2 rekryterar AML-patienter, bearbetar och kryobankprover och skickar prover till UO1. Den producerar också alla diagnostiska data för klinisk standard för AML-blaster i perifert blod och benmärg, med immunhistokemi utförd på benmärgsbiopsier.

De biologiska proverna som samlats in för studien inkluderar benmärg, biopsier och perifert blod.