Расшифровка влияния инфламмасом на ответ на лечение при остром миелоидном лейкозе (Inflamm-AML)

Острый миелолейкоз (ОМЛ) — высокоагрессивное и неблагоприятное злокачественное новообразование, поражающее преимущественно миелоидные клетки костного мозга (КМ), особенно у пожилых людей. Стандартное лечение пациентов с нормальным состоянием, промежуточным и высоким риском включает химиотерапию с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Однако около 60% пациентов испытывают рецидив, требующий терапии второй линии, которая снижает вероятность достижения постоянного излечения.

Воспаление существенно влияет на развитие, прогрессирование ОМЛ, поведение лейкозных клеток и реакцию на лечение. Взаимодействие между лейкозными клетками и микроокружением способствует их росту, выживанию и лекарственной устойчивости. Инфламмасома, внутриклеточный комплекс, имеющий решающее значение для развития воспаления, запускает высвобождение провоспалительных цитокинов интерлейкина (IL)-1бета и IL-18 и индуцирует пироптоз (гибель воспалительных клеток) в ответ на воспалительные стимулы. Появляется все больше данных, свидетельствующих о связи между воспалительными процессами и ОМЛ, при этом компоненты воспалительных процессов сверхэкспрессируются в лейкозных клетках. Точные механизмы, с помощью которых воспалительная сома и пути ее активации влияют на ОМЛ, еще предстоит полностью понять.

Мы предполагаем, что чрезмерная активность воспалительных процессов при ОМЛ нарушает баланс продукции цитокинов, что приводит к хроническому воспалению, что препятствует нормальному развитию и функционированию гемопоэтических клеток в микроокружении КМ. Эта повышенная сигнатура воспаления может повлиять на реакцию пациентов на химиотерапию, потенциально изменяя воспалительные процессы и в конечном итоге снижая эффективность лечения. Вариации активации воспаления у пациентов с ОМЛ могут объяснить различия в результатах лечения, включая частоту ответа, восстановление кроветворения, продолжительность ремиссии и общую выживаемость.

Понимание молекулярных механизмов, вовлеченных в ОМЛ, особенно роли воспалительных процессов, может позволить лучше стратифицировать риск заболевания и разработать потенциальную таргетную терапию и вмешательства, которые могут улучшить результаты лечения. Более конкретно, выявление потенциальных терапевтических мишеней внутри воспалительного пути может привести к разработке новых стратегий лечения, направленных именно на коррекцию воспалительной дисрегуляции при ОМЛ. С клинической точки зрения эти данные могут помочь медицинским работникам принимать обоснованные решения при ведении пациентов с ОМЛ. Модулируя активность воспалительных процессов или воздействуя на определенные компоненты пути, мы могли бы разработать персонализированные подходы к лечению, адаптированные к индивидуальным потребностям пациента, оптимизируя ответ на лечение и, возможно, сводя к минимуму побочные эффекты, связанные с химиотерапией. Такой персонализированный подход потенциально может улучшить качество жизни пациентов, уменьшить осложнения и повысить общую эффективность лечения.

В течение периода исследования пациенты, обращающиеся в клинические центры, будут проходить стандартный диагностический и терапевтический процесс для своей патологии в соответствии с международными рекомендациями. Для целей исследования будут проанализированы клинические данные и биологические образцы всех пациентов, которые согласятся участвовать. Ретроспективная часть сбора данных и материалов должна содержать биобанки материалов в соответствии с этическими и нормативными стандартами для исследовательских целей.

В связи с наблюдательным характером исследования все применяемые диагностические процедуры и методы лечения считаются обычной практикой. Все методы лечения соответствуют коду АТС L01, различные схемы лечения можно разделить на «интенсивные» и «неинтенсивные».

Обычно используемые интенсивные схемы индукции:

• 3+7; = даунорубицин 60 мг/м^2, дни 1-3 + цитарабин в качестве продолжения внутривенной инфузии 100/200 мг/м^2, дни 1-7
• 3+7; + мидостаурин 50 мг каждые 12 часов, 8-21 день
• 3+7; + гемтузумаб озогамицин 3 мг/м^2 день 1, 4, 7
• CPX-351 (даунорубицин 44 мг/цитарабин 100 мг) IV дни 1, 3, 5 Обычно используемые схемы интенсивной консолидации включают средние/высокие дозы цитарабина или CPX-351. В соответствии с рекомендациями могут быть добавлены мидостаурин, гемтузумаб, озогамицин, даунорубицин.

Неинтенсивные схемы индукции и консолидации включают: азатицидин (75 мг/м^2) дни 1-7 + венетоклакс в варьируемой дозе.

Для ретроспективного сбора образцов будет применяться предыдущая версия рекомендаций ELN (2017 г.). Основная гипотеза исследования заключается в том, что чрезмерная активность воспалительных процессов при ОМЛ нарушает баланс выработки цитокинов, что приводит к клинически значимому воспалительному состоянию, которое мешает ответ на химиотерапию.

Через два года мы планируем набрать 80 взрослых участников с новым диагнозом ОМЛ, проходящих химиотерапию первой линии.

Протокол представляет собой многоцентровое национальное обсервационное исследование; действительно, он основан на клинической практике и направлен на сбор информации из биологических образцов, собранных в процессе диагностики и после лечения первой линии. Исследование будет проспективным и ретроспективным. Общий срок набора составит с августа 2024 года по январь 2026 года, период наблюдения — до 6 месяцев. Информация о лечении и оценке реакции/рецидива/прогрессирования заболевания будет собираться для целей стратификации и мониторинга. Ретроспективно будут использованы образцы, демографическая и клиническая информация, полученная от пациентов с ОМЛ, ранее набранных в UO1. В перспективе будут набраны новые пациенты с ОМЛ. UO1 набирает пациентов с ОМЛ, собирает биологические образцы при постановке диагноза и после химиотерапии, обрабатывает и создает биобанки образцов, а также проводит функциональные анализы воспаления, анализ экспрессии генов и иммунофенотипирование бластов ОМЛ в периферической крови и костном мозге. Дополнительно проводится иммуногистохимия биоптатов костного мозга. UO2 набирает пациентов с ОМЛ, обрабатывает и анализирует образцы в криобанках и отправляет образцы в UO1. Он также предоставляет все диагностические данные для клинических стандартов бластов ОМЛ в периферической крови и костном мозге с проведением иммуногистохимии на биопсиях костного мозга.

Биологические образцы, собранные для исследования, включают костный мозг, биопсию и периферическую кровь.