Az akut myeloid leukémia kezelési válaszra gyakorolt ​​gyulladásos hatásának dekódolása (Inflamm-AML)

Az akut myeloid leukémia (AML) egy rendkívül agresszív és kedvezőtlen rosszindulatú daganat, amely elsősorban a csontvelő (BM) mieloid sejtjeit érinti, különösen idősebb egyénekben. A fitt, közepes és magas kockázatú betegek standard kezelése kemoterápiát, majd allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt (HSCT) foglal magában. Azonban a betegek körülbelül 60%-a tapasztal visszaesést, ami olyan másodvonalbeli terápiákat igényel, amelyek csökkentik a tartós gyógyulás valószínűségét.

A gyulladás jelentősen befolyásolja az AML kialakulását, progresszióját, a leukémiás sejtek viselkedését és a kezelésre adott választ. A leukémiás sejtek és a mikrokörnyezet közötti kölcsönhatások elősegítik növekedésüket, túlélésüket és gyógyszerrezisztenciájukat. Az inflammaszóma, egy intracelluláris komplex, amely kulcsfontosságú a gyulladás elősegítésében, kiváltja a proinflammatorikus citokinek, az interleukin (IL)-1béta és IL-18 felszabadulását, és piroptózist (gyulladásos sejthalált) indukál a gyulladásos ingerekre válaszul. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy kapcsolat van a gyulladás és az AML között, mivel a gyulladásos komponensek túlzottan expresszálódnak a leukémiás sejtekben. Még mindig teljesen meg kell érteni azokat a pontos mechanizmusokat, amelyek révén a gyulladásos folyamat és aktiválási útvonalai befolyásolják az AML-t.

Feltételezzük, hogy az AML-ben a túlzott gyulladásos aktivitás megzavarja a citokintermelés egyensúlyát, ami krónikus gyulladáshoz vezet, ami megzavarja a vérképző sejtek normális fejlődését és működését a BM mikrokörnyezetben. Ez a fokozott gyulladásos jel befolyásolhatja a betegek kemoterápiára adott válaszát, potenciálisan megváltoztatva a gyulladásos folyamatokat, végső soron csökkentve a kezelés hatékonyságát. Az AML-ben szenvedő betegek gyulladásos aktivációjának eltérései magyarázatot adhatnak a kezelési eredményekben mutatkozó különbségekre, ideértve a válaszarányt, a hematopoietikus helyreállítást, a remisszió időtartamát és az általános túlélést.

Az AML-ben szerepet játszó molekuláris mechanizmusok, különösen a gyulladásos kórokozók szerepének megértése lehetővé teheti a betegség kockázatának jobb rétegződését, valamint potenciális célzott terápiák és beavatkozások kidolgozását, amelyek javíthatják a kezelési eredményeket. Pontosabban, a lehetséges terápiás célpontok azonosítása a gyulladásos útvonalon belül új kezelési stratégiák kidolgozásához vezethet, amelyek pontosan az AML gyulladásos diszregulációjának korrigálását célozzák. Klinikai szempontból ezek a felismerések segíthetik az egészségügyi szakembereket abban, hogy megalapozott döntéseket hozzanak az AML-betegek kezelésében. A gyulladásos aktivitás modulálásával vagy az útvonal specifikus összetevőinek megcélzásával személyre szabott kezelési megközelítéseket dolgozhatunk ki, amelyek az egyes betegek igényeihez igazodnak, optimalizálva a kezelési választ, és lehetőleg minimalizálva a kemoterápiával kapcsolatos mellékhatásokat. Ez a személyre szabott megközelítés javíthatja a betegek életminőségét, csökkentheti a szövődményeket és növelheti a kezelések általános hatékonyságát.

A vizsgálati időszak alatt a klinikai központokba beutaló betegek a patológiájukra vonatkozó standard diagnosztikai és terápiás eljáráson esnek át, a nemzetközi irányelvek szerint. Minden olyan beteg esetében, aki beleegyezik a részvételbe, klinikai adatokat és biológiai mintákat elemeznek a vizsgálat céljaira. Az adat- és anyaggyűjtés retrospektív részének a kutatási célú etikai és szabályozási normáknak megfelelő biobankokkal kell rendelkeznie.

A vizsgálat megfigyelési jellege miatt minden alkalmazott diagnosztikai eljárás és kezelés bevett gyakorlatnak számít. Minden kezelés megfelel az L01 ATC kódnak, a különböző kezelési sémák „intenzív” vagy „nem intenzív” protokollok szerint osztályozhatók.

A leggyakrabban használt intenzív indukciós sémák a következők:

• 3+7; = daunorubicin 60 mg/m^2 1-3. nap + citarabin folyamatos IV infúzióként 100/200 mg/m^2 1-7. nap
• 3+7; + midostaurin 50 mg 12 óránként, 8-21. nap
• 3+7; + gemtuzumab ozogamicin 3 mg/m^2 1., 4., 7. nap
• CPX-351 (44 mg daunorubicin/100 mg citarabin) 1., 3., 5. IV. nap Az általánosan használt intenzív konszolidációs sémák közé tartozik a közepes/nagy dózisú citarabin vagy a CPX-351. Midostaurin, gemtuzumab ozogamicin, daunorubicin adható hozzá az irányelveknek megfelelően.

A nem intenzív indukciós és konszolidációs sémák a következők: azaticidin (75 mg/m^2) 1-7. nap + Venetoclax változó dózisban.

A retrospektív minták gyűjtésénél az ELN irányelvek korábbi változatát (2017) alkalmazzuk. A tanulmány fő hipotézise az, hogy az AML-ben a túlzott gyulladásos aktivitás megzavarja a citokintermelés egyensúlyát, ami klinikailag releváns gyulladásos állapothoz vezet, ami zavarja a a kemoterápiára adott válasz.

Két éven belül azt tervezzük, hogy 80 felnőtt résztvevőt toborozunk, akiknek új diagnózisa AML, akik első vonalbeli kemoterápiás kezelésben részesülnek.

A protokoll egy többközpontú, országos, megfigyeléses vizsgálat; Valójában a klinikai gyakorlaton alapul, és célja, hogy információkat gyűjtsön a diagnosztikai folyamat során és az első vonalbeli kezelést követően gyűjtött biológiai mintákból. A tanulmány prospektív és retrospektív lesz. A beiratkozás teljes időtartama 2024 augusztusától 2026 januárjáig tart, a megfigyelési időszak legfeljebb 6 hónap. A kezeléssel és a betegségre adott válasz/relapszus/progresszió értékelésével kapcsolatos információkat rétegzési és monitorozási célból összegyűjtjük. Visszamenőleg az UO1 által korábban toborzott AML-betegek mintái, demográfiai és klinikai információi kerülnek felhasználásra. A jövőben új AML-betegeket fognak toborozni. Az UO1 AML-betegeket toboroz, biológiai mintákat gyűjt a diagnóziskor és a kemoterápia után, feldolgozza és biobankba helyezi a mintákat, valamint funkcionális gyulladásos vizsgálatokat, génexpressziós elemzéseket, valamint perifériás vérben és csontvelőben lévő AML-blasztok immunfenotipizálását végzi. Ezenkívül immunhisztokémiát végeznek csontvelő-biopszián. Az UO2 AML-betegeket toboroz, feldolgozza és kriobank-mintákat dolgoz fel, és mintákat szállít az UO1-nek. Emellett a perifériás vérben és a csontvelőben előforduló AML-blasztok klinikai standardjaira vonatkozó összes diagnosztikai adatot is előállítja, a csontvelő-biopsziákon végzett immunhisztokémiával.

A vizsgálathoz gyűjtött biológiai minták közé tartozik a csontvelő, a biopszia és a perifériás vér.