Het decoderen van de ontstekingsinvloed op de behandelingsrespons bij acute myeloïde leukemie (Inflamm-AML)

Acute myeloïde leukemie (AML) is een zeer agressieve en ongunstige maligniteit die vooral de myeloïde cellen van het beenmerg aantast, vooral bij oudere personen. De standaardbehandeling voor fitte, intermediaire en hoogrisicopatiënten omvat chemotherapie gevolgd door allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT). Ongeveer 60% van de patiënten ervaart echter een terugval, waardoor tweedelijnstherapieën nodig zijn die een kleinere kans op blijvende genezing bieden.

Ontsteking heeft een aanzienlijke invloed op de ontwikkeling, progressie van AML, het gedrag van leukemische cellen en de respons op de behandeling. Interacties tussen leukemische cellen en micro-omgeving bevorderen hun groei, overleving en resistentie tegen geneesmiddelen. Het inflammasoom, een intracellulair complex dat cruciaal is voor het bevorderen van ontstekingen, veroorzaakt de afgifte van de pro-inflammatoire cytokines interleukine (IL) -1beta en IL-18, en induceert pyroptose (inflammatoire celdood) als reactie op ontstekingsstimuli. Er zijn steeds meer aanwijzingen die wijzen op een verband tussen het inflammasoom en AML, waarbij componenten van het inflammasoom tot overexpressie komen in leukemische cellen. De precieze mechanismen waarmee het inflammasoom en zijn activeringsroutes AML beïnvloeden, moeten nog volledig worden begrepen.

We speculeren dat overmatige ontstekingsactiviteit bij AML de balans van de cytokineproductie verstoort, wat leidt tot chronische ontstekingen, die de normale ontwikkeling en functie van hematopoëtische cellen in de BM-micro-omgeving verstoren. Deze verhoogde ontstekingssignatuur zou van invloed kunnen zijn op de manier waarop patiënten reageren op chemotherapie, waardoor ontstekingsprocessen mogelijk veranderen en uiteindelijk de werkzaamheid van de behandeling afneemt. Variaties in ontstekingsactivatie bij AML-patiënten kunnen verschillen in behandelresultaten verklaren, waaronder responspercentages, hematopoëtisch herstel, remissieduur en algehele overleving.

Het begrijpen van de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij AML, met name de rol van het inflammasoom, zou een betere stratificatie van het ziekterisico en de ontwikkeling van potentiële gerichte therapieën en interventies mogelijk kunnen maken, die de behandelresultaten zouden kunnen verbeteren. Meer specifiek kan het identificeren van potentiële therapeutische doelen binnen de inflammasoomroute aanleiding geven tot het ontwerpen van nieuwe behandelstrategieën, die juist gericht zijn op het corrigeren van inflammasoomontregeling bij AML. Vanuit klinisch oogpunt kunnen deze inzichten zorgverleners helpen bij het nemen van weloverwogen beslissingen bij de behandeling van AML-patiënten. Door de inflammasoomactiviteit te moduleren of zich te richten op specifieke trajectcomponenten, kunnen we gepersonaliseerde behandelbenaderingen ontwikkelen die zijn afgestemd op de individuele behoeften van de patiënt, waardoor de behandelingsrespons wordt geoptimaliseerd en mogelijk chemotherapie-gerelateerde bijwerkingen worden geminimaliseerd. Deze gepersonaliseerde aanpak heeft het potentieel om de levenskwaliteit van patiënten te verbeteren, complicaties te verminderen en de algehele effectiviteit van behandelingen te vergroten.

Tijdens de onderzoeksperiode zullen patiënten die naar de klinische centra verwijzen, het standaard diagnostische en therapeutische proces voor hun pathologie ondergaan, volgens internationale richtlijnen. Voor alle patiënten die bereid zijn deel te nemen, zullen klinische gegevens en biologische monsters worden geanalyseerd voor de doeleinden van het onderzoek. Het retrospectieve deel van de gegevens- en materiaalverzameling moet biobankmateriaal bevatten dat voldoet aan de ethische en wettelijke normen voor het onderzoeksdoel.

Vanwege het observationele karakter van het onderzoek worden alle toegepaste diagnostische procedures en behandelingen als gangbare praktijk beschouwd. Alle behandelingen voldoen aan de ATC-code L01, de verschillende behandelschema's kunnen worden gecategoriseerd onder een "intensief" of "niet-intensief" protocol.

Veelgebruikte intensieve inductieregimes zijn:

• 3+7; = daunorubicine 60 mg/m^2 dag 1-3 + cytarabine als voortgezette IV-infusie 100/200 mg/m^2 dag 1-7
• 3+7; + midostaurine 50 mg elke 12 uur, dag 8-21
• 3+7; + gemtuzumab ozogamicine 3 mg/m^2 dag 1, 4, 7
• CPX-351 (daunorubicine 44 mg/cytarabine 100 mg) IV dagen 1, 3, 5 Veelgebruikte intensieve consolidatieschema's omvatten middelmatige/hoge doses cytarabine of CPX-351. Midostaurine, gemtuzumab ozogamicine en daunorubicine kunnen volgens de richtlijnen worden toegevoegd.

Niet-intensieve inductie- en consolidatieschema's omvatten: azaticidine (75 mg/m^2) dag 1-7 + Venetoclax in variabele dosis.

Voor de retrospectieve verzameling van monsters zal de voorgaande versie van de ELN-richtlijnen (2017) worden toegepast. De belangrijkste hypothese van het onderzoek is dat een overmatige inflammasoomactiviteit bij AML de balans van de cytokineproductie verstoort, wat leidt tot een klinisch relevante ontstekingstoestand, die de werking van het cytokine verstoort. de respons op chemotherapie.

Over twee jaar zijn we van plan om 80 volwassen deelnemers te rekruteren met een nieuwe diagnose van AML die een eerstelijns chemotherapiebehandeling ondergaan.

Het protocol is een multicenter, nationaal, observationeel onderzoek; het is inderdaad gebaseerd op de klinische praktijk en is gericht op het verzamelen van informatie uit de biologische monsters die zijn verzameld tijdens het diagnoseproces en na een eerstelijnsbehandeling. Het onderzoek zal prospectief en retrospectief zijn. De totale inschrijvingsduur loopt van augustus 2024 tot en met januari 2026, de observatieperiode bedraagt ​​maximaal 6 maanden. De informatie over de behandeling en de beoordeling van de ziekterespons/terugval/progressie zullen worden verzameld voor stratificatie- en monitoringdoeleinden. Retrospectief worden specimens, demografische en klinische informatie opgehaald van AML-patiënten die eerder door UO1 zijn gerekruteerd. In de toekomst zullen nieuwe AML-patiënten worden gerekruteerd. UO1 recruteert AML-patiënten, verzamelt biologische monsters bij diagnose en na chemotherapie, verwerkt en biobankmonsters, en voert functionele inflammasoomtesten, genexpressieanalyse en immunofenotypering van AML-blasten in perifeer bloed en beenmerg uit. Bovendien wordt immunohistochemie uitgevoerd op beenmergbiopten. UO2 recruteert AML-patiënten, verwerkt monsters van de cryobank en verzendt monsters naar UO1. Het produceert ook alle diagnostische gegevens voor de klinische standaard van AML-blasten in perifeer bloed en beenmerg, waarbij immunohistochemie wordt uitgevoerd op beenmergbiopten.

De voor het onderzoek verzamelde biologische monsters omvatten beenmerg, biopsieën en perifeer bloed.