Avkoding av inflammasom innflytelse på behandlingsrespons ved akutt myeloid leukemi (Inflamm-AML)

Akutt myeloid leukemi (AML) er en svært aggressiv og ugunstig malignitet som primært påvirker benmarg (BM) myeloide celler, spesielt hos eldre individer. Standardbehandlingen for pasienter med passform, middels og høyrisiko involverer kjemoterapi etterfulgt av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT). Imidlertid opplever rundt 60 % av pasientene tilbakefall, og krever andrelinjebehandlinger som gir redusert sannsynlighet for å oppnå en permanent kur.

Betennelse påvirker AML utvikling, progresjon, leukemicelleadferd og behandlingsrespons betydelig. Interaksjoner mellom leukemiceller og mikromiljø fremmer deres vekst, overlevelse og medikamentresistens. Inflammasomet, et intracellulært kompleks som er avgjørende for å fremme betennelse, utløser frigjøring av de proinflammatoriske cytokinene interleukin (IL)-1beta og IL-18, og induserer pyroptose (inflammatorisk celledød) som respons på inflammatoriske stimuli. Det er økende bevis som tyder på en sammenheng mellom inflammasomet og AML, med komponenter av inflammasomet som overuttrykkes i leukemiceller. De nøyaktige mekanismene som inflammasomet og dets aktiveringsveier påvirker AML med, må fortsatt forstås fullt ut.

Vi spekulerer i at overdreven inflammasomaktivitet i AML forstyrrer balansen i cytokinproduksjonen, noe som fører til kronisk betennelse, som forstyrrer normal utvikling og funksjon av hematopoietiske celler i BM-mikromiljøet. Denne økte inflammasomiske signaturen kan påvirke måten pasienter reagerer på kjemoterapi, potensielt endre inflammatoriske prosesser, og til slutt redusere effekten av behandlingen. Variasjoner i inflammasomaktivering blant AML-pasienter kan forklare forskjeller i behandlingsresultater, inkludert responsrater, hematopoetisk utvinning, remisjonsvarighet og total overlevelse.

Å forstå de molekylære mekanismene som er involvert i AML, spesielt rollen til inflammasomet, kan tillate en bedre sykdomsrisikostratifisering og utvikling av potensielle målrettede terapier og intervensjoner, som kan forbedre behandlingsresultatene. Mer spesifikt kan identifisering av potensielle terapeutiske mål innenfor inflammasomveien føre til utforming av nye behandlingsstrategier, nettopp rettet mot å korrigere inflammasomdysregulering i AML. Fra et klinisk synspunkt kan denne innsikten hjelpe helsepersonell med å ta informerte beslutninger i behandlingen av AML-pasienter. Ved å modulere inflammasom aktivitet eller målrette spesifikke veikomponenter, kan vi utvikle personlige behandlingstilnærminger skreddersydd for individuelle pasientbehov, optimalisere behandlingsrespons og muligens minimere kjemoterapirelaterte bivirkninger. Denne personlige tilnærmingen har potensial til å øke livskvaliteten for pasienter, redusere komplikasjoner og øke den generelle effektiviteten til behandlingene.

I løpet av studieperioden vil pasienter som refererer til de kliniske sentrene gjennomgå standard diagnostiske og terapeutiske prosesser for deres patologi, i henhold til internasjonale retningslinjer. For alle pasientene som godtar å delta, vil kliniske data og biologiske prøver bli analysert for målene med studien. Den retrospektive delen av data- og materialinnsamlingen skal ha biobankmateriale i samsvar med etikk og regulatoriske standarder for forskningsformålet.

På grunn av studiens observasjonskarakter anses alle diagnostiske prosedyrer og behandlinger som brukes, som vanlig praksis. Alle behandlinger er i samsvar med ATC-koden L01, de forskjellige behandlingsskjemaene kan kategoriseres under en "intensiv" eller "ikke-intensiv" protokoll.

Vanlig brukte intensive induksjonsregimer er:

• 3+7; = daunorubicin 60 mg/m^2 dag 1-3 + cytarabin som fortsetter IV-infusjon 100/200 mg/m^2 dag 1-7
• 3+7; + midostaurin 50 mg hver 12. time, dag 8-21
• 3+7; + gemtuzumab ozogamicin 3 mg/m^2 dag 1, 4, 7
• CPX-351 (daunorubicin 44 mg/cytarabin 100 mg) IV dager 1, 3, 5 Vanlig brukte intensive konsolideringsopplegg inkluderer middels/høy dose cytarabin eller CPX-351. Midostaurin, gemtuzumab ozogamicin, daunorubicin kan tilsettes i henhold til retningslinjer.

Ikke-intensive induksjons- og konsolideringsopplegg inkluderer: azaticidin (75 mg/m^2) dag 1-7 + Venetoclax ved variabel dose.

For retrospektiv innsamling av prøver vil den foregående versjonen av ELN-retningslinjene (2017) bli brukt. Hovedhypotesen for studien er at en overdreven inflammasomaktivitet i AML forstyrrer balansen i cytokinproduksjonen, noe som fører til en klinisk relevant inflammatorisk tilstand, som interfererer med responsen på kjemoterapi.

Om to år planlegger vi å rekruttere 80 voksne deltakere med en ny diagnose AML som gjennomgår førstelinjebehandling med kjemoterapi.

Protokollen er en multisenter, nasjonal, observasjonsstudie; Den er faktisk basert på klinisk praksis og er rettet mot å samle informasjon fra de biologiske prøvene samlet inn under diagnoseprosessen og etter en førstelinjebehandling. Studien vil være prospektiv og retrospektiv. Total varighet av påmelding vil være fra august 2024 til januar 2026, observasjonsperioden vil være inntil 6 måneder. Informasjonen om behandlingen og vurderingen av sykdomsrespons/tilbakefall/progresjon vil bli samlet inn for stratifiserings- og overvåkingsformål. Retrospektivt vil prøver, demografisk og klinisk informasjon hentet fra AML-pasienter som tidligere er rekruttert av UO1 bli brukt. Fremover vil nye AML-pasienter rekrutteres. UO1 rekrutterer AML-pasienter, samler inn biologiske prøver ved diagnose og etter kjemoterapi, prosesser og biobanker prøver, og utfører funksjonelle inflammasomanalyser, genekspresjonsanalyse og immunfenotyping av AML-blaster i perifert blod og benmarg. I tillegg utføres immunhistokjemi på benmargsbiopsier. UO2 rekrutterer AML-pasienter, behandler og kryobankprøver, og sender prøver til UO1. Den produserer også alle diagnostiske data for klinisk standard for AML-blaster i perifert blod og benmarg, med immunhistokjemi utført på benmargsbiopsier.

De biologiske prøvene som ble samlet inn for studien inkluderer benmarg, biopsier og perifert blod.