Dekódování inflammasomového vlivu na odpověď na léčbu u akutní myeloidní leukémie (Inflamm-AML)

Akutní myeloidní leukémie (AML) je vysoce agresivní a nepříznivá malignita postihující především myeloidní buňky kostní dřeně (BM), zejména u starších jedinců. Standardní léčba u fit, středně a vysoce rizikových pacientů zahrnuje chemoterapii následovanou alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Přibližně 60 % pacientů však zaznamená recidivu, která vyžaduje terapii druhé linie, která nabízí sníženou pravděpodobnost dosažení trvalého vyléčení.

Zánět významně ovlivňuje rozvoj AML, progresi, chování leukemických buněk a odpověď na léčbu. Interakce mezi leukemickými buňkami a mikroprostředím podporují jejich růst, přežití a odolnost vůči lékům. Inflammasom, intracelulární komplex rozhodující pro podporu zánětu, spouští uvolňování prozánětlivých cytokinů interleukinu (IL)-1beta a IL-18 a indukuje pyroptózu (zánětlivou buněčnou smrt) jako odpověď na zánětlivé podněty. Existuje stále více důkazů naznačujících spojení mezi inflammasomem a AML, přičemž složky inflammasomu jsou nadměrně exprimovány v leukemických buňkách. Přesné mechanismy, kterými inflammasom a jeho aktivační dráhy ovlivňují AML, je stále třeba plně porozumět.

Předpokládáme, že nadměrná inflammasomová aktivita u AML narušuje rovnováhu produkce cytokinů, což vede k chronickému zánětu, který zasahuje do normálního vývoje a funkce krvetvorných buněk v mikroprostředí BM. Tato zvýšená signatura zánětu by mohla ovlivnit způsob, jakým pacienti reagují na chemoterapii, potenciálně změnit zánětlivé procesy a v konečném důsledku snížit účinnost léčby. Rozdíly v aktivaci zánětu mezi pacienty s AML mohou vysvětlovat rozdíly ve výsledcích léčby, včetně míry odpovědi, hematopoetické obnovy, trvání remise a celkového přežití.

Pochopení molekulárních mechanismů zapojených do AML, zejména role inflammasomu, by mohlo umožnit lepší stratifikaci rizika onemocnění a vývoj potenciálních cílených terapií a intervencí, které by mohly zlepšit výsledky léčby. Přesněji, identifikace potenciálních terapeutických cílů v rámci inflammasomové dráhy může vést k návrhu nových léčebných strategií, přesně zaměřených na korekci inflammasomové dysregulace u AML. Z klinického hlediska by tyto poznatky mohly pomoci zdravotnickým pracovníkům přijímat informovaná rozhodnutí při léčbě pacientů s AML. Modulací aktivity zánětu nebo zacílením na specifické složky dráhy bychom mohli vyvinout personalizované léčebné přístupy přizpůsobené individuálním potřebám pacientů, optimalizovat odpověď na léčbu a případně minimalizovat vedlejší účinky související s chemoterapií. Tento personalizovaný přístup má potenciál zlepšit kvalitu života pacientů, snížit komplikace a zvýšit celkovou účinnost léčby.

Během období studie budou pacienti odkázaní do klinických center podstupovat standardní diagnostický a terapeutický proces pro jejich patologii podle mezinárodních směrnic. U všech pacientů, kteří budou souhlasit s účastí, budou pro účely studie analyzována klinická data a biologické vzorky. Retrospektivní část sběru dat a materiálů musí mít biobankovní materiál v souladu s etickými a regulačními standardy pro výzkumný účel.

Vzhledem k observační povaze studie jsou všechny aplikované diagnostické postupy a léčby považovány za běžnou praxi. Všechna ošetření jsou v souladu s ATC kódem L01, různá schémata ošetření mohou být kategorizována podle protokolu „intenzivní“ nebo „neintenzivní“.

Běžně používané intenzivní indukční režimy jsou:

• 3+7; = daunorubicin 60 mg/m^2 den 1-3 + cytarabin jako pokračující IV infuze 100/200 mg/m^2 den 1-7
• 3+7; + midostaurin 50 mg každých 12 hodin, 8.-21. den
• 3+7; + gemtuzumab ozogamicin 3 mg/m^2 den 1, 4, 7
• CPX-351 (daunorubicin 44 mg/cytarabin 100 mg) IV dny 1, 3, 5 Běžně používaná intenzivní konsolidační schémata zahrnují střední/vysokou dávku cytarabinu nebo CPX-351. Midostaurin, gemtuzumab ozogamicin, daunorubicin mohou být přidány podle pokynů.

Neintenzivní indukční a konsolidační schémata zahrnují: azaticidin (75 mg/m^2) den 1-7 + Venetoclax v různé dávce.

Pro retrospektivní odběr vzorků bude aplikována předchozí verze ELN guidelines (2017). Hlavní hypotézou studie je, že nadměrná zánětlivá aktivita u AML narušuje rovnováhu produkce cytokinů, což vede ke klinicky relevantnímu zánětlivému stavu, který narušuje odpověď na chemoterapii.

Během dvou let plánujeme přijmout 80 dospělých účastníků s novou diagnózou AML, kteří podstupují chemoterapii první linie.

Protokol je multicentrická, národní, observační studie; skutečně vychází z klinické praxe a je zaměřena na sběr informací z biologických vzorků odebraných během procesu diagnózy a po léčbě první linie. Studie bude prospektivní a retrospektivní. Celková doba zápisu bude od srpna 2024 do ledna 2026, doba pozorování bude až 6 měsíců. Informace o léčbě a hodnocení odpovědi/relapsu/progrese onemocnění budou shromažďovány pro účely stratifikace a monitorování. Retrospektivně budou využity vzorky, demografické a klinické informace získané od pacientů s AML dříve přijatých UO1. Výhledově budou přijímáni noví pacienti s AML. UO1 rekrutuje pacienty s AML, odebírá biologické vzorky při diagnóze a po chemoterapii, zpracovává a ukládá vzorky do biobank a provádí funkční inflammasomové testy, analýzu genové exprese a imunofenotypizaci AML blastů v periferní krvi a kostní dřeni. Kromě toho se na biopsiích kostní dřeně provádí imunohistochemie. UO2 přijímá pacienty s AML, zpracovává a kryobanku vzorky a odesílá vzorky do UO1. Poskytuje také všechna diagnostická data pro klinický standard AML blastů v periferní krvi a kostní dřeni, přičemž imunohistochemie se provádí na biopsiích kostní dřeně.

Biologické vzorky odebrané pro studii zahrnují kostní dřeň, biopsie a periferní krev.