Decodifica dell'influenza dell'inflammasoma sulla risposta al trattamento nella leucemia mieloide acuta (Inflamm-AML)

La leucemia mieloide acuta (LMA) è un tumore maligno altamente aggressivo e sfavorevole che colpisce principalmente le cellule mieloidi del midollo osseo (BM), in particolare negli individui più anziani. Il trattamento standard per i pazienti in forma, a rischio intermedio e ad alto rischio prevede la chemioterapia seguita dal trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT). Tuttavia, circa il 60% dei pazienti va incontro a ricadute, che richiedono terapie di seconda linea che offrono una ridotta probabilità di ottenere una cura permanente.

L’infiammazione influenza in modo significativo lo sviluppo, la progressione, il comportamento delle cellule leucemiche e la risposta al trattamento. Le interazioni tra cellule leucemiche e microambiente ne promuovono la crescita, la sopravvivenza e la resistenza ai farmaci. L'inflammasoma, un complesso intracellulare cruciale per promuovere l'infiammazione, innesca il rilascio delle citochine proinfiammatorie interleuchina (IL)-1beta e IL-18 e induce piroptosi (morte cellulare infiammatoria) in risposta agli stimoli infiammatori. Esistono prove crescenti che suggeriscono un legame tra l’inflammasoma e la leucemia mieloide acuta, con componenti dell’inflammasoma sovraespressi nelle cellule leucemiche. I meccanismi precisi attraverso i quali l’inflammasoma e le sue vie di attivazione influenzano la LMA devono ancora essere pienamente compresi.

Ipotizziamo che un'eccessiva attività dell'inflammasoma nella leucemia mieloide acuta interrompa l'equilibrio della produzione di citochine, portando a un'infiammazione cronica, che interferisce con il normale sviluppo e la funzione delle cellule ematopoietiche nel microambiente del midollo osseo. Questa maggiore firma dell’inflammasoma potrebbe avere un impatto sul modo in cui i pazienti rispondono alla chemioterapia, alterando potenzialmente i processi infiammatori e riducendo in definitiva l’efficacia del trattamento. Le variazioni nell’attivazione dell’inflammasoma tra i pazienti con leucemia mieloide acuta possono spiegare le differenze negli esiti del trattamento, inclusi i tassi di risposta, il recupero ematopoietico, la durata della remissione e la sopravvivenza globale.

Comprendere i meccanismi molecolari coinvolti nella leucemia mieloide acuta, in particolare il ruolo dell’inflammasoma, potrebbe consentire una migliore stratificazione del rischio di malattia e lo sviluppo di potenziali terapie e interventi mirati, che potrebbero migliorare i risultati del trattamento. Più specificamente, l'identificazione di potenziali bersagli terapeutici all'interno del percorso dell'inflammasoma, potrebbe portare alla progettazione di nuove strategie di trattamento, mirate proprio a correggere la disregolazione dell'inflammasoma nella leucemia mieloide acuta. Dal punto di vista clinico, queste informazioni potrebbero aiutare gli operatori sanitari a prendere decisioni informate nella gestione dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta. Modulando l’attività dell’inflammasoma o prendendo di mira componenti specifici del percorso, potremmo sviluppare approcci terapeutici personalizzati su misura per le esigenze del singolo paziente, ottimizzando la risposta al trattamento e possibilmente minimizzando gli effetti collaterali legati alla chemioterapia. Questo approccio personalizzato ha il potenziale per migliorare la qualità della vita dei pazienti, ridurre le complicanze e aumentare l’efficacia complessiva dei trattamenti.

Durante il periodo di Studio i pazienti afferenti ai centri clinici saranno sottoposti all'iter diagnostico e terapeutico standard per la loro patologia, secondo le linee guida internazionali. Per tutti i pazienti che accetteranno di partecipare, verranno analizzati dati clinici e campioni biologici ai fini dello Studio. La parte retrospettiva della raccolta di dati e materiali deve contenere materiale bio-bancato in conformità con gli standard etici e normativi per lo scopo della ricerca.

A causa della natura osservazionale dello studio, tutte le procedure diagnostiche e i trattamenti applicati sono considerati pratica comune. Tutti i trattamenti sono conformi al codice ATC L01, i diversi schemi di trattamento possono essere classificati in un protocollo "intensivo" o "non intensivo".

I regimi di induzione intensiva comunemente utilizzati sono:

• 3+7; = daunorubicina 60 mg/m^2 giorni 1-3 + citarabina come infusione endovenosa continua 100/200 mg/m^2 giorni 1-7
• 3+7; + midostaurina 50 mg ogni 12 ore, giorni 8-21
• 3+7; + gemtuzumab ozogamicin 3 mg/m^2 giorni 1, 4, 7
• CPX-351 (daunorubicina 44 mg/citarabina 100 mg) IV giorni 1, 3, 5 Gli schemi di consolidamento intensivo comunemente utilizzati includono citarabina a dosaggio intermedio/alto o CPX-351. Midostaurina, gemtuzumab ozogamicin e daunorubicina possono essere aggiunti secondo le linee guida.

Gli schemi di induzione e consolidamento non intensivi includono: azaticidina (75 mg/m^2) giorni 1-7 + Venetoclax a dose variabile.

Per la raccolta retrospettiva dei campioni verrà applicata la versione precedente delle linee guida ELN (2017). L'ipotesi principale dello studio è che un'eccessiva attività dell'inflammasoma nella LMA sconvolge l'equilibrio della produzione di citochine, portando a uno stato infiammatorio clinicamente rilevante, che interferisce con la risposta alla chemioterapia.

In due anni, prevediamo di reclutare 80 partecipanti adulti con una nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta sottoposti a trattamento chemioterapico di prima linea.

Il protocollo è uno studio multicentrico, nazionale, osservazionale; si basa infatti sulla Pratica Clinica ed è finalizzato a raccogliere informazioni dai campioni biologici raccolti durante il processo di diagnosi e dopo un trattamento di prima linea. Lo studio sarà prospettico e retrospettivo. La durata totale dell'iscrizione sarà da agosto 2024 a gennaio 2026, il periodo di osservazione sarà massimo di 6 mesi. Le informazioni sul trattamento e la valutazione sulla risposta/recidiva/progressione della malattia verranno raccolte a scopo di stratificazione e monitoraggio. Retrospettivamente, verranno utilizzati campioni e informazioni demografiche e cliniche recuperate da pazienti affetti da leucemia mieloide acuta precedentemente reclutati dall'UO1. In prospettiva, verranno reclutati nuovi pazienti affetti da leucemia mieloide acuta. L'UO1 recluta pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, raccoglie campioni biologici alla diagnosi e dopo la chemioterapia, elabora campioni e li mette in biobanche e conduce test funzionali dell'inflammasoma, analisi dell'espressione genica e immunofenotipizzazione dei blasti leucemia mieloide acuta nel sangue periferico e nel midollo osseo. Inoltre, l'immunoistochimica viene eseguita sulle biopsie del midollo osseo. L'UO2 recluta pazienti affetti da LMA, elabora e campioni della criobanca e spedisce i campioni all'UO1. Produce inoltre tutti i dati diagnostici per gli standard clinici dei blasti AML nel sangue periferico e nel midollo osseo, con immunoistochimica condotta su biopsie del midollo osseo.

I campioni biologici raccolti per lo studio includono midollo osseo, biopsie e sangue periferico.