病歴が短いまたは長い慢性片頭痛患者におけるオナボツリヌス毒素-A (BACH 研究) (BACH)

オナボツリヌス毒素 A (OBT-A) は、慢性片頭痛に苦しむ患者に対する予防治療として世界的に承認されています (CM、1.3、ICHD III 2018)。 頭痛の頻度と障害の軽減におけるその有効性は、2 つの適切に設計された第 III 相臨床試験、PREEMPT 1 および 2 によって、また最近ではいくつかの実生活研究によって実証されています。

しかし、現実の臨床現場での OBT-A の使用は依然としていくつかの問題を引き起こしています。すなわち、OBT-A 治療を中止するときと再開するときの、より適切な患者の選択を探すこと、OBT-A 治療に影響を与える可能性がある関連患者の精神病理学的プロファイルを見つけることなどです。治療など。 さらに、OBT-A の実体験から予後の良し悪しを示す指標を見つけることは、臨床医が治療に最適な候補者を個別に判断するのに役立つ可能性があります。

本研究の主な目的は、慢性片頭痛の病歴、より正確には10年以上または10年未満のその期間がOBT-A治療の有効性を予測できるかどうかを調査することです。 言い換えれば、この研究は、CM患者の人生の早い段階でOBT-A治療を開始することで治療がより効果的になるかどうかを確立することを目的としています。

精神症状は治療効果に影響を与える予後因子となる可能性があるため、本研究は登録患者の精神病理学的プロファイルが転帰に影響を与える可能性があるかどうかを評価することも目的としている。

イタリアの三次レベルの頭痛センターで治療を受け、CM歴（10年未満/10年以上）に従って分類された連続CM患者が登録されます。

目的

CM 歴が短い (1 ～ 9 年) 患者と長い (10 年以上) 患者における OBT-A 治療の有効性を、以下の観点から比較します。

• 毎月の片頭痛 (MMD) または頭痛 (MHD) 日
• 毎月の緊急治療薬 (MAM)
• 障害スケール（頭痛衝撃テスト、HIT-6、片頭痛障害評価 MIDAS アンケート）スコア
• 痛みの強さと質

目的

• 慢性片頭痛の病歴（10年以上または10年未満）がOBT-A治療の有効性を予測できるかどうかを調査する
• 登録患者の精神医学的併存疾患の中で予後の良し悪しを示す可能性のある指標を見つけるため

イタリアの頭痛センターで治療を受け、OBT-Aを受けている連続CM患者(ICHD-3 1.3による)が登録される。

方法 すべての患者は頭痛日記に記入し、毎月服用した MMD と緊急治療薬を報告します。

障害は、HIT-6 および MIDAS によって評価されます。 さらに、知覚される痛みの強度と質は、数値評価スケール (NRS)、11 点ボックス スケール (BS-11)、現在の痛みの強度 (PPI)、行動評価スケール (BRS-6) によって評価されます。 - マギル疼痛アンケート (SF-MPQ) を作成します。

精神病理学的プロファイルは、以下の心理的アンケートによって研究のさまざまな時点で評価されます：ベックうつ病インベントリ（BDI-II）、状態特性不安インベントリ（STAI-Y）、トロント失感情症スケール（TAS-20）。

登録時 (T0)、治療開始前に、患者は過去 3 か月 (スクリーニング段階) に関する以下のようなアンケートに記入する必要があります。

• MMDとMHD
• ママ
• NRS、BS-11、PPI、BRS-6、SF-MPQ スケール
• MIDAS e HIT-6 スケール
• BDI-II、STAI-Y、TAS-20 アンケート 上記の日記とスケールを完了した後、患者は PREEMPT プロトコルに従って OBT-A 治療を受けます。

患者さんはCM歴（継続期間）に応じて、A）1～9年の患者、B）CM歴10年以上の患者の2グループに分けられます。

患者は、1 年間の治療期間中、OBT-A サイクルごとに 3 か月ごとに再評価されます。 毎回の評価時間に、患者は MMD と MAM を記録した頭痛日記を見せます。

T3 と T9 (T0 からそれぞれ 3 か月と 9 か月後) に、患者は過去 3 か月間に採取された MMD と MAM、疼痛評価スケール、MIDAS e HIT-6 スケールを含むアンケートに記入します。

T6 および T12 (T0 からそれぞれ 6 か月と 12 か月、T12 が最終評価) に、患者は T0 と同様にすべてのアンケート/スケールに記入する必要があります。

結果 主要評価項目 ベースラインから 6 か月目から 12 か月目までのグループ間の MMD (または MHD) 平均数の変化

二次

1. グループ間でベースラインから6か月から12か月までにMMDが50%以上減少
2. グループ間のベースラインから6か月目から12か月目までのMAM数の変化
3. グループ間のベースラインから6か月目から12か月目までの痛みの強さと質スコアの変化
4. グループ間のBDI-IIスケール（< 0 ≥ 1,8）のZスコアに基づく層別サブグループにおける心理プロファイル（STAI-Y、TAS-20スケール）の変化

統計分析 データは匿名形式で電子データベースに収集され、各参加者センターのパスワードで保護されます。

主要な結果（MMD のベースラインに対する追跡調査中の変化）に基づいて、混合効果を含む一般的な線形モデルが適用され、被験者内の依存関係を考慮して評価を行うことができ、すべての観察結果を使用できるようになります。各被験者に利用可能なデータ（たとえば、Tx 時点での被験者の測定値が欠落している場合でも）、インタラクション時間 X グループ、追跡調査中に 2 つのグループ間に有意差が発生するかどうか、いつ発生するかを推定します。 以前の研究 (Vernieri et al、Headache 2019) によると、MMD の分布はガウス分布に従うと予想されているため、一般的な線形モデルは混合効果 ANOVA になります。 他の変数の一部 (鎮痛薬や MIDAS の数など) については、分布の非ガウス的性質を考慮するために一般化モデルが適用されます。

サンプルサイズは、次のアプローチによる主要結果に従って事前に定義されています。 以前の研究 (Vernieri et al、2019) のおかげで、ベースラインとその後の時間の間の MMD の変化の標準偏差 (SD) を推定することができました。 最大標準偏差はベースライン (T0) と T4 (1 年) の間で観察され、8 でした (2 つの独立したセンターで非常に類似した値: 7.8 と 8.2)。 この SD は 100 人の患者について推定されたため、SD の 95% 信頼区間は 7.0 ～ 9.3 です。 したがって、主要結果の変動性の過小評価を避けるために、SD を変動で見つかった最大 SD に基づいて構築された信頼区間の上限に等しく設定しました (vs. ベースライン）追跡調査中、SD = 9.3 です。

次の表では、最初の 2 つの列で指定された予想される減少の差を統計的に有意 (両側アルファ レベルを 0.05 に設定) として認識するために 90% の検出力を持つために必要なサンプル サイズが報告されています。 フォローアップ時の評価時間は 4 (T3、T6、T9、T12) となるため、全体のアルファ エラーを 5% 未満に抑えるために、タイプ I のエラーの確率は 4 で除算されています。

引用された研究では、6 か月の治療後 (12 か月で確認された) に片頭痛が月あたり約 7 日減少することが観察されました。 この絶対的な減少は、約 30 ～ 35% の変化率に相当します。 この仮説は、10 年以上の慢性患者は治療の恩恵が少ない可能性があり、特に 2 つのグループ間で 1 か月あたり 4 (仮説 1) と 6 (仮説 2) 日の有効性の差があるというものです。

仮説 1 予想される前後の減少 グループ 1 (>=10y) 5 (SD=9.3) 予測される前後の減少 グループ 1 (<10 年) 9 (SD=9.3) パワー (1-b) 90% a (両側) 0.0125 N グループ 1 115 N グループ 1 115

仮説 2 予測される前後の減少 グループ 1 (>=10y) 4 (SD=9.3) 予測される前後の減少 グループ 1 (<10 年) 10 (SD=9.3) パワー (1-b) 90% a (両側) 0.0125 N グループ 1 52 N グループ 1 52

これらの数値を使用すると、交互作用時間の標準化効果サイズ f=0.08 (仮説 1) および f=0.12 (仮説 2) が統計的に有意 (アルファ レベル 0.05 で) であると認識される確率が 90% であると計算することもできます。 Xグループ。 相互作用の計算は、T0 後の 4 回の反復測定 (T3、T6、T9、T12) による ANOVA に基づいており、Vernieri et al, 2019 の研究で観察されたベースライン追跡評価間の同じ相関関係を仮定し、球面度不足の補正ε=0.9。 したがって、f=0.10 が従来「小さい」として分類可能であることを考慮すると、示された値の数により、（臨床的に関連する場合でも）小さな変動に敏感になることが可能になります。

参考文献

1. 国際頭痛学会 (IHS) の頭痛分類委員会。 国際頭痛分類、第 3 版。 頭痛症 2018、Vol. 38(1)1-211
2. ベントセンら。 慢性片頭痛におけるオナボツリヌス毒素 A の使用に関するガイドライン: 欧州頭痛連盟によるコンセンサス ステートメント。 J 頭痛の痛み。 2018;19:91。
3. オーロラら。 慢性片頭痛治療のためのオナボツリヌス毒素A: PREEMPT 1試験の二重盲検、ランダム化、プラセボ対照段階の結果。 頭痛。 2010;30:793-803。
4. ディーナーら。 慢性片頭痛治療のためのオナボツリヌス毒素A: PREEMPT 2試験の二重盲検、無作為化、プラセボ対照相の結果。 頭痛。 2010:30:804-814。
5. オーロラら。 慢性片頭痛治療のためのオナボツリヌス毒素 A: 56 週間の PREEMPT 臨床プログラムのプールされた分析。 頭痛。 2011;51:1358-1373。
6. ブルーメンフェルドら。 慢性片頭痛予防におけるオナボツリヌス毒素Aの有効性と安全性に関する長期研究: COMPEL研究。 J 頭痛の痛み。 2018;5:1-12。
7. サルキエリら。 最初の 2 サイクル後にオナボツリヌス療法を中止することは正当化されない可能性があります: 慢性片頭痛における実際の単中心前向き研究の結果。 フロントニューロール。 2017;8:655。
8. アーメドら。 慢性片頭痛の治療におけるオナボツリヌス毒素Aの実際の使用に関する非盲検前向き研究：REPOSE研究。 J 頭痛の痛み。 2019年; 20時26分。
9. ヴェルニエリら。 慢性片頭痛におけるオナボツリヌス毒素A: 非反応ステータスのタイミングと定義は改訂されるべきか? イタリアのマルチセンターの実体験からの提案。 頭痛。 2019 9 月;59(8):1300-1309。
10. Cupini 他、2009。 強迫性障害と薬物乱用頭痛を伴う片頭痛。 頭痛、49(7)、1005-1013。
11. Guidetti 他、1998。 頭痛と精神医学的併存症: 8 年間の追跡調査における臨床的側面と転帰。 頭痛.18:455-462
12. ラダットとランテリ・ミネ、2010年。 薬物乱用頭痛における依存関連行動の役割は何ですか? 頭痛、50(10)、1597-1611。
13. Sarchielli 他、2016。 薬物乱用頭痛における精神病理学的併存症：多施設臨床研究。 European Journal of Neurology、23(1)、85-91 ページ。