OnaBotulinumtoxine-A bij chronische migrainepatiënten met een korte of lange ziektegeschiedenis (de BACH-studie) (BACH)

Onabotulinumtoxin-A (OBT-A) is een wereldwijd goedgekeurde preventieve behandeling voor patiënten die lijden aan chronische migraine (CM, 1.3, ICHD III 2018). De effectiviteit ervan bij het verminderen van de frequentie van hoofdpijn en invaliditeit is aangetoond door twee goed opgezette klinische fase III-onderzoeken, PREEMPT 1 en 2, en, meer recentelijk, door enkele praktijkgerichte onderzoeken.

Het gebruik van OBT-A in de klinische praktijk heeft echter nog steeds enkele problemen opgeroepen: dat wil zeggen het zoeken naar een meer adequate selectie van patiënten, bij het stopzetten van de OBT-A-behandeling en bij het hervatten ervan, het vinden van het psychopathologische profiel van geassocieerde patiënten dat mogelijk van invloed is op de behandeling. de behandeling, enzovoort. Bovendien zou het vinden van enkele indicatoren voor een goede of slechte prognose, voortkomend uit OBT-A praktijkervaring, voor de artsen kunnen helpen om de beste kandidaten voor de behandeling te identificeren.

Het doel van de huidige studie is voornamelijk om te onderzoeken of de geschiedenis van chronische migraine en, preciezer gezegd, de duur ervan gedurende meer dan of minder dan 10 jaar, de effectiviteit van de OBT-A-behandeling kan voorspellen. Met andere woorden, het onderzoek zal tot doel hebben vast te stellen of het starten van een OBT-A-behandeling eerder in het leven van CM-patiënten deze effectiever zou kunnen maken.

Omdat psychiatrische symptomen prognostische factoren kunnen zijn die de effectiviteit van de behandeling beïnvloeden, zal de huidige studie zich ook richten op het evalueren of het psychopathologische profiel van de ingeschreven patiënten de uitkomst kan beïnvloeden.

Opeenvolgende CM-patiënten die worden behandeld in Italiaanse hoofdpijncentra op tertiair niveau en geclassificeerd volgens CM-geschiedenis (korter/langer dan 10 jaar) zullen worden geïncludeerd.

Doelstellingen

Om de effectiviteit van de OBT-A-behandeling te vergelijken bij patiënten met kortere (1-9 jaar) en langere (10 of langere) jaar voorgeschiedenis van CM, in termen van:

• maandelijkse migraine (MMD) of hoofdpijn (MHD) dagen
• maandelijkse acute medicatie (MAM)
• handicapschalen (Headache Impact Test, HIT-6; Migraine Disability Assessment MIDAS-vragenlijst) scores
• pijnintensiteit en -kwaliteit

Doelstellingen

• om te onderzoeken of de geschiedenis van chronische migraine (langer of korter dan 10 jaar) de effectiviteit van OBT-A-behandelingen kan voorspellen
• om mogelijke indicatoren te vinden voor een goede of slechte prognose onder psychiatrische comorbiditeiten van de ingeschreven patiënten

Opeenvolgende CM-patiënten (volgens ICHD-3 1.3) die worden behandeld in Italiaanse hoofdpijncentra en OBT-A ondergaan, zullen worden geïncludeerd.

Methoden Alle patiënten vullen een hoofdpijndagboek in om maandelijks MMD's en acute medicijnen te rapporteren.

De invaliditeit wordt beoordeeld door middel van HIT-6 en MIDAS. Bovendien zullen de intensiteit en kwaliteit van de waargenomen pijn worden geëvalueerd door middel van Numerical Rating Scale (NRS), 11-point Box Scale (BS-11), Present Pain Intensity (PPI), Behavioral Rating Scale (BRS-6) en Short -formulier McGill Pijnvragenlijst (SF-MPQ).

Het psychopathologische profiel zal op verschillende momenten in het onderzoek worden geëvalueerd aan de hand van de volgende psychologische vragenlijsten: Beck Depression Inventory (BDI-II), State-Trait Anxiety Inventory (STAI-Y), Toronto Alexithymia Scale (TAS-20).

Bij inschrijving (T0), vóór aanvang van de behandeling, moeten patiënten een vragenlijst invullen over de afgelopen 3 maanden (screeningsfase), waaronder:

• MMD en MHD
• MAM
• NRS, BS-11, PPI, BRS-6 en SF-MPQ weegschalen
• MIDAS e HIT-6 schaal
• BDI-II-, STAI-Y-, TAS-20-vragenlijsten Na het invullen van het dagboek en de bovenstaande schalen ontvangen patiënten een OBT-A-behandeling volgens het PREEMPT-protocol.

Patiënten zullen in 2 groepen worden verdeeld op basis van hun CM-geschiedenis (duur): A) degenen van 1 tot 9 jaar en B) degenen met 10 of meer jaar CM-geschiedenis.

Patiënten zullen tijdens elke OBT-A-cyclus elke 3 maanden opnieuw worden geëvalueerd, gedurende het hele jaar van de behandeling. Op elk evaluatiemoment zullen patiënten hun dagboek van hoofdpijn laten zien, waarbij MMD en MAM zijn ingenomen.

Op T3 en T9 (respectievelijk 3 en 9 maanden na T0) vullen patiënten de vragenlijst in, inclusief MMD en MAM afgenomen in de voorgaande 3 maanden, pijnevaluatieschalen, MIDAS en HIT-6-schalen.

Op T6 en T12 (respectievelijk 6 en 12 maanden vanaf T0, waarbij T12 de eindevaluatie is) zullen patiënten alle vragenlijsten/schalen moeten invullen zoals op T0.

Resultaten Primair eindpunt Verandering in het gemiddelde aantal MMD (of MHD) vanaf baseline tot maand 6 tot en met 12 tussen groepen

Ondergeschikt

1. 50% of meer reductie in MMD vanaf baseline tot maand 6 tot en met 12 tussen groepen
2. verandering in het aantal MAM vanaf baseline tot maand 6 tot en met 12 tussen groepen
3. verandering in pijnintensiteit en kwaliteitsscores vanaf baseline tot maand 6 tot en met 12 tussen groepen
4. verandering in termen van psychologisch profiel (STAI-Y, TAS-20-schalen) in de gestratificeerde subgroepen op basis van de Z-score van de BDI-II-schaal (< 0 ≥ 1,8) tussen groepen

Statistische analyse De gegevens worden in anonieme vorm verzameld in een elektronische database die voor elk deelnemerscentrum wordt beveiligd met een wachtwoord.

Op basis van de primaire uitkomst (verandering tijdens de follow-up vs. baseline van MMD) zal een algemeen lineair model met gemengde effecten worden toegepast, dat het mogelijk maakt om te evalueren, rekening houdend met de afhankelijkheden binnen de proefpersoon en het mogelijk maakt om alle observaties te gebruiken. beschikbaar voor elke proefpersoon (zelfs als bijvoorbeeld de meting van een proefpersoon op het tijdstip Tx zou ontbreken), de interactietijd X-groep en schat of en wanneer tijdens de follow-up een significant verschil tussen de twee groepen zal optreden. Volgens een eerdere studie (Vernieri et al, Headache 2019) wordt verwacht dat de verdeling van MMD een Gaussiaanse verdeling zal volgen, en daarom zal het algemene lineaire model een ANOVA met gemengde effecten zijn. Voor sommige van de andere variabelen (zoals het aantal analgetica of MIDAS) zal een gegeneraliseerd model worden toegepast om rekening te houden met de niet-Gaussiaanse aard van hun verdelingen.

De steekproefomvang is vooraf gedefinieerd op basis van de primaire uitkomst, met de volgende aanpak. Dankzij de vorige studie (Vernieri et al, 2019) was het mogelijk om de standaardafwijkingen (SD) van de veranderingen van MMD tussen basislijnen en daaropvolgende tijdstippen te schatten. De maximale standaarddeviatie werd waargenomen tussen baseline (T0) en T4 (1 jaar) en was 8 (met zeer vergelijkbare waarden in twee onafhankelijke centra: 7,8 en 8,2). Omdat deze SD werd geschat op 100 patiënten, bedraagt ​​het 95% betrouwbaarheidsinterval voor SD 7,0-9,3. Om onderschatting van de variabiliteit van de primaire uitkomst te voorkomen, hebben we de SD daarom gelijk gesteld aan de bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval, gebaseerd op de maximale SD die is gevonden van de variaties (vs. baseline) tijdens de follow-up en dat is SD=9,3.

In de volgende tabel wordt de steekproefomvang vermeld die nodig is om een ​​power van 90% te hebben om de verschillen tussen de verwachte dalingen gespecificeerd in de eerste twee kolommen als statistisch significant te herkennen (op een two-tails alpha-niveau ingesteld op 0,05). Omdat de evaluatietijden bij de follow-up 4 zullen zijn (T3, T6, T9, T12), is de foutkans van type I gedeeld door 4, om de totale alfafout onder de 5% te houden.

In het geciteerde onderzoek werd na 6 maanden behandeling (en bevestigd na 12 maanden) een afname van ongeveer 7 dagen migraine/maand waargenomen. Deze absolute daling kwam overeen met een procentuele verandering van ongeveer 30-35%. De hypothese is dat chronische patiënten ouder dan 10 jaar mogelijk minder baat hebben bij de behandeling en vooral dat er tussen de twee groepen een verschil in werkzaamheid is van 4 (hypothese 1) en 6 (hypothese 2) dagen/maand.

Hypothese 1 Verwachte pre-post afname Groep1 (>=10j) 5 (SD=9,3) Verwachte afname vóór en na Groep1 (<10 jaar) 9 (SD=9,3) Vermogen (1-b) 90% a (twee staarten) 0,0125 N Groep1 115 N Groep1 115

Hypothese 2 Verwachte afname vóór en na Groep1 (>=10j) 4 (SD=9,3) Verwachte afname vóór en na Groep1 (<10 jaar) 10 (SD=9,3) Vermogen (1-b) 90% a (twee staarten) 0,0125 N Groep1 52 N Groep1 52

Met deze getallen is het ook mogelijk om te berekenen dat er een waarschijnlijkheid van 90% zal zijn om de gestandaardiseerde effectgrootte f=0,08 (hypothese1) en f=0,12 (hypothese 2) voor de interactietijd als statistisch significant (op alfaniveau 0,05) te herkennen. X-groep. De berekening voor de interactie was gebaseerd op een ANOVA met 4 herhaalde metingen na T0 (T3, T6, T9, T12), uitgaande van dezelfde correlatie tussen de follow-upbeoordelingen bij baseline waargenomen in het onderzoek van Vernieri et al, 2019 en het toepassen van een correctie voor gebrek aan sfericiteit epsilon=0,9. Gezien het feit dat f=0,10 conventioneel geclassificeerd kan worden als "klein", maakt het aangegeven aantal waarden het daarom mogelijk gevoelig te zijn voor kleine variaties (zelfs als dit klinisch relevant is).

Referenties

1. Hoofdpijnclassificatiecommissie van de International Headache Society (IHS). De internationale classificatie van hoofdpijnstoornissen, 3e editie. Cefalalgie 2018, Vol. 38(1) 1-211
2. Bendtsen et al. Richtlijn voor het gebruik van onabotulinumtoxineA bij chronische migraine: een consensusverklaring van de Europese Hoofdpijnfederatie. J Hoofdpijn Pijn. 2018;19:91.
3. Aurora et al. OnabotulinumtoxinA voor de behandeling van chronische migraine: resultaten van de dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase van de PREEMPT 1-studie. Cefalalgie. 2010;30:793-803.
4. Diener et al. OnabotulinumtoxinA voor de behandeling van chronische migraine: resultaten van de dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase van de PREEMPT 2-studie. Cefalalgie. 2010:30:804-814.
5. Aurora et al. Onabotulinumtoxine A voor de behandeling van chronische migraine: gepoolde analyses van het 56 weken durende PREEMPT klinische programma. Hoofdpijn. 2011;51:1358-1373.
6. Blumenfeld et al. Langdurig onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van OnabotulinumtoxinA voor de preventie van chronische migraine: COMPEL-onderzoek. J Hoofdpijn Pijn. 2018;5:1-12.
7. Sarchielli et al. Het stoppen van de behandeling met onabotulinum na de eerste twee cycli is mogelijk niet gerechtvaardigd: resultaten van een real-life monocentrische prospectieve studie bij chronische migraine. Voorste neurol. 2017;8:655.
8. Achmed et al. Een open-label prospectieve studie naar het real-life gebruik van onabotulinumtoxinA voor de behandeling van chronische migraine: de REPOSE-studie. J Hoofdpijn Pijn. 2019; 20:26.
9. Vernieri et al. Onabotulinumtoxine-A bij chronische migraine: moeten de timing en definitie van de non-responderstatus worden herzien? Suggesties van een real-life Italiaanse multicenterervaring. Hoofdpijn. 2019 sep;59(8):1300-1309.
10. Cupini et al., 2009. Obsessief-compulsieve stoornis en migraine met hoofdpijn door overmatig gebruik van medicijnen. Hoofdpijn, 49(7), 1005-1013.
11. Guidetti et al., 1998. Hoofdpijn en psychiatrische comorbiditeit: klinische aspecten en uitkomsten in een 8 jaar durende vervolgstudie. Cefalalgie.18:455-462
12. Radat & Lanteri-Minet, 2010. Wat is de rol van afhankelijkheidsgedrag bij hoofdpijn door overmatig gebruik van medicijnen? Hoofdpijn, 50(10), 1597-1611.
13. Sarchielli et al., 2016. Psychopathologische comorbiditeiten bij hoofdpijn door overmatig gebruik van medicijnen: een multicenter klinisch onderzoek. European Journal of Neurology, 23(1), pp.85-91.