OnaBotulinumtoxin-A hos kroniske migrænepatienter med kort eller lang sygdomshistorie (BACH-undersøgelsen) (BACH)

Onabotulinumtoxin-A (OBT-A) er en verdensomspændende godkendt forebyggende behandling til patienter, der lider af kronisk migræne (CM, 1.3, ICHD III 2018). Dens effektivitet med hensyn til at reducere hyppigheden af ​​hovedpine og handicap er blevet demonstreret af to veltilrettelagte fase III kliniske forsøg, PREEMPT 1 og 2 og for nylig af nogle virkelige studier.

Brugen af ​​OBT-A i den virkelige kliniske praksis har dog stadig rejst nogle problemer: det vil sige at søge efter mere passende patienters udvælgelse, når OBT-A-behandlingen afbrydes, og når den genoptages, at finde associerede patienters psykopatologiske profil, der muligvis har indflydelse på behandlingen og så videre. Desuden kan det at finde nogle indikatorer for god eller dårlig prognose, der kommer fra OBT-A-erfaring fra det virkelige liv, være en hjælp for klinikerne til at individualisere de bedste kandidater til behandlingen.

Formålet med denne undersøgelse er hovedsageligt at undersøge, om historien om kronisk migræne og mere præcist dens varighed i over eller mindre end 10 år, kan forudsige OBT-A behandlings effektivitet. Med andre ord vil undersøgelsen sigte mod at fastslå, om det kan gøre det mere effektivt at starte OBT-A-behandling tidligere i CM-patienters liv.

Da psykiatriske symptomer kan repræsentere prognostiske faktorer, der påvirker behandlingens effektivitet, vil nærværende undersøgelse også sigte mod at evaluere, om den psykopatologiske profil af de indskrevne patienter kan påvirke resultatet.

Konsekutive CM-patienter behandlet på italienske tertiære hovedpinecentre og klassificeret efter CM-historie (kortere/længere end 10 år) vil blive indskrevet.

Mål

At sammenligne OBT-A behandlingseffektivitet hos patienter med kortere (1-9 år) og længere (10 eller længere) års historie med CM, i form af:

• månedlige migræne (MMD) eller hovedpine (MHD) dage
• månedlig akut medicin (MAM)
• handicapskalaer (Headache Impact Test, HIT-6; Migræne Disability Assessment MIDAS spørgeskema) resultater
• smerteintensitet og kvalitet

Mål

• for at undersøge, om historien om kronisk migræne (over eller mindre end 10 år) kan forudsige OBT-A behandlings effektivitet
• at finde mulige indikatorer for god eller dårlig prognose blandt psykiatriske komorbiditeter hos de indskrevne patienter

Konsekutive CM-patienter (ifølge ICHD-3 1.3) behandlet i italienske hovedpinecentre, som gennemgår OBT-A, vil blive indskrevet.

Metoder Alle patienter vil udfylde en hovedpinedagbog for at rapportere MMD'er og akut medicin, der tages hver måned.

Handicap vurderes ved hjælp af HIT-6 og MIDAS. Desuden vil intensiteten og kvaliteten af ​​opfattet smerte blive evalueret ved hjælp af Numerical Rating Scale (NRS), 11-punkts Box Scale (BS-11), Present Pain Intensity (PPI), Behavioural Rating Scale (BRS-6) og Short -form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ).

Den psykopatologiske profil vil blive evalueret på forskellige tidspunkter af undersøgelsen ved hjælp af følgende psykologiske spørgeskemaer: Beck Depression Inventory (BDI-II), State-Trait Anxiety Inventory (STAI-Y), Toronto Alexithymia Scale (TAS-20).

Ved indskrivning (T0), før behandlingen påbegyndes, skal patienterne udfylde et spørgeskema om de foregående 3 måneder (screeningsfase), herunder:

• MMD og MHD
• MAM
• NRS, BS-11, PPI, BRS-6 og SF-MPQ vægte
• MIDAS og HIT-6 skala
• BDI-II, STAI-Y, TAS-20 spørgeskemaer Efter at have udfyldt dagbogen og skalaerne ovenfor, vil patienter modtage OBT-A behandling i henhold til PREEMPT protokol.

Patienter vil blive opdelt i 2 grupper i henhold til deres CM-historie (varighed): A) dem fra 1 til 9 år og B) dem med 10 eller flere års CM-historie.

Patienterne vil blive revurderet hver 3. måned ved hver OBT-A-cyklus i hele behandlingsåret. Ved hvert evalueringstidspunkt vil patienterne vise deres dagbog over hovedpine med MMD og MAM taget.

Ved T3 og T9 (henholdsvis 3 og 9 måneder efter T0) vil patienterne udfylde spørgeskemaet inklusive MMD og MAM taget i de foregående 3 måneder, smerteevalueringsskalaer, MIDAS og HIT-6 skalaer.

Ved T6 og T12 (henholdsvis 6 og 12 måneder fra T0, hvor T12 er den endelige evaluering) skal patienter udfylde alle spørgeskemaer/skalaer som ved T0.

Resultater Primært endepunkt Ændring i det gennemsnitlige antal MMD (eller MHD) fra baseline til måned 6 til 12 mellem grupper

Sekundær

1. 50 % eller mere reduktion i MMD fra baseline til måned 6 til 12 mellem grupper
2. ændring i antallet af MAM fra baseline til måneder 6 til 12 mellem grupper
3. ændring i smerteintensitet og kvalitetsscore fra baseline til måneder 6 til 12 mellem grupper
4. ændring med hensyn til psykologisk profil (STAI-Y, TAS-20 skalaer) i de stratificerede undergrupper baseret på Z-score af BDI-II-skalaen (< 0 ≥ 1,8) mellem grupper

Statistisk analyse Dataene vil blive indsamlet i en elektronisk database i anonym form, der vil være beskyttet af et password for hvert deltagercenter.

På basis af primært resultat (ændring under opfølgningen vs. baseline af MMD), vil en generel lineær model med blandede effekter blive anvendt, som vil gøre det muligt at evaluere, tage hensyn til afhængighederne inden for emnet og gøre det muligt at bruge alle observationerne tilgængelig for hvert emne (selvom f.eks. målingen af ​​et emne på tidspunktet Tx skulle mangle), interaktionstid X-gruppen og estimer om og hvornår der under opfølgningen vil opstå en signifikant forskel mellem de to grupper. Ifølge en tidligere undersøgelse (Vernieri et al, Headache 2019) forventes fordelingen af ​​MMD at følge en Gaussisk fordeling, derfor vil den generelle lineære model være en ANOVA med blandede effekter. For nogle af de andre variabler (såsom antallet af analgetika eller MIDAS) vil en generaliseret model blive anvendt for at tage hensyn til den ikke-gaussiske karakter af deres fordelinger.

Stikprøvestørrelsen er blevet foruddefineret i henhold til det primære resultat med følgende tilgang. Takket være den tidligere undersøgelse (Vernieri et al, 2019) var det muligt at estimere standardafvigelserne (SD) af ændringerne af MMD mellem baselines og efterfølgende tidspunkter. Den maksimale standardafvigelse blev observeret mellem baseline (T0) og T4 (1 år) og var 8 (med meget ens værdier i to uafhængige centre: 7,8 og 8,2). Da denne SD blev estimeret på 100 patienter, er 95 % konfidensintervallet for SD 7,0-9,3. For at undgå undervurdering af variabiliteten af ​​det primære resultat har vi derfor sat SD lig med den øvre grænse for konfidensintervallet bygget på den maksimale SD fundet af variationerne (vs. baseline) under opfølgningen, og det er SD=9,3.

I den følgende tabel rapporteres den stikprøvestørrelse, der kræves for at have en styrke på 90 % for at genkende forskellene mellem de forventede fald, der er angivet i de første to kolonner, som statistisk signifikant (ved to-halet alfa-niveau sat til 0,05). Da evalueringstiderne ved opfølgning vil være 4 (T3, T6, T9, T12), er sandsynligheden for fejl af type I blevet divideret med 4, for at holde den samlede alfa-fejl under 5%.

I den citerede undersøgelse blev der observeret et fald efter 6 måneders behandling (og bekræftet efter 12 måneder) på omkring 7 dages migræne/måned. Dette absolutte fald svarede til en procentvis ændring på omkring 30-35%. Hypotesen er, at kroniske patienter fra mere end 10 år kan have mindre gavn af behandlingen og især, at der mellem de to grupper er en forskel i effekt på 4 (hypotese 1) og 6 (hypotese 2) dage/måned.

Hypotese 1 Forventet præ-post fald Gruppe1 (>=10y) 5 (SD=9,3) Forventet reduktion før efter gruppe 1 (<10 år) 9 (SD=9,3) Effekt (1-b) 90 % a (to-haler) 0,0125 N Gruppe1 115 N Gruppe1 115

Hypotese 2 Forventet præ-post fald Gruppe1 (>=10y) 4 (SD=9,3) Forventet reduktion før efter gruppe1 (<10 år) 10 (SD=9,3) Effekt (1-b) 90 % a (to-haler) 0,0125 N Gruppe1 52 N Gruppe1 52

Med disse tal er det også muligt at beregne, at der vil være en sandsynlighed på 90 % for at genkende som statistisk signifikant (på alfa-niveau 0,05) standardiseret effektstørrelse f=0,08 (hypotese1) og f=0,12 (hypotese 2) for interaktionstiden X gruppe. Beregningen for interaktionen var baseret på en ANOVA med 4 gentagne målinger efter T0 (T3, T6, T9, T12), idet man antog den samme sammenhæng mellem baseline opfølgningsvurderingerne observeret i undersøgelsen af ​​Vernieri et al, 2019 og anvendelse af en korrektion for manglende sfæricitet epsilon=0,9. I betragtning af, at f=0,10 konventionelt kan klassificeres som "lille", tillader det angivne antal værdier derfor at være følsomme over for små variationer (selv om det er klinisk relevant).

Referencer

1. Hovedpineklassifikationskomité for International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3. udgave. Cephalalgia 2018, Vol. 38(1) 1-211
2. Bendtsen et al. Vejledning om brugen af ​​onabotulinumtoxinA ved kronisk migræne: En konsensuserklæring fra European Headache Federation. J Hovedpine Smerter. 2018;19:91.
3. Aurora et al. OnabotulinumtoxinA til behandling af kronisk migræne: Resultater fra den dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede fase af PREEMPT 1-studiet. Cephalalgi. 2010;30:793-803.
4. Diener et al. OnabotulinumtoxinA til behandling af kronisk migræne: Resultater fra den dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede fase af PREEMPT 2-studiet. Cephalalgi. 2010:30:804-814.
5. Aurora et al. Onabotulinumtoxin A til behandling af kronisk migræne: Poolede analyser af det 56-ugers PREEMPT kliniske program. Hovedpine. 2011;51:1358-1373.
6. Blumenfeld et al. Langtidsundersøgelse af virkningen og sikkerheden af ​​OnabotulinumtoxinA til forebyggelse af kronisk migræne: COMPEL undersøgelse. J Hovedpine Smerter. 2018;5:1-12.
7. Sarchielli et al. Stop med onabotulinum-behandling efter de første to cyklusser er muligvis ikke berettiget: Resultater af en real-life monocentrisk prospektiv undersøgelse af kronisk migræne. Front Neurol. 2017; 8:655.
8. Ahmed et al. En åben-label prospektiv undersøgelse af den virkelige brug af onabotulinumtoxinA til behandling af kronisk migræne: REPOSE-undersøgelsen. J Hovedpine Smerter. 2019; 20:26.
9. Vernieri et al. Onabotulinumtoxin-A ved kronisk migræne: Skal timing og definition af ikke-responder-status revideres? Forslag fra en italiensk multicenteroplevelse i det virkelige liv. Hovedpine. 2019 sep;59(8):1300-1309.
10. Cupini et al., 2009. Obsessiv-kompulsiv lidelse og migræne med medicin-overforbrugshovedpine. Hovedpine, 49(7), 1005-1013.
11. Guidetti et al., 1998. Hovedpine og psykiatrisk komorbiditet: Kliniske aspekter og resultat i en 8-årig opfølgningsundersøgelse. Cephalalgia.18:455-462
12. Radat & Lanteri-Minet, 2010. Hvilken rolle spiller afhængighedsrelateret adfærd ved medicinoverforbrugshovedpine? Hovedpine, 50(10), 1597-1611.
13. Sarchielli et al., 2016. Psykopatologiske komorbiditeter i medicinoverforbrugshovedpine: en multicenter klinisk undersøgelse. European Journal of Neurology, 23(1), s.85-91.