OnaBotulinumtoxin-A hos kroniske migrenepasienter med kort eller lang sykdomshistorie (BACH-studien) (BACH)

Onabotulinumtoxin-A (OBT-A) er en verdensomspennende godkjent forebyggende behandling for pasienter som lider av kronisk migrene (CM, 1.3, ICHD III 2018). Effektiviteten til å redusere hodepinefrekvens og funksjonshemming har blitt demonstrert av to godt utformede kliniske fase III-studier, PREEMPT 1 og 2 og, mer nylig, av noen virkelige studier.

Imidlertid har bruken av OBT-A i den virkelige kliniske praksisen fortsatt reist noen problemer: det vil si å søke etter mer adekvat pasientvalg, når OBT-A-behandlingen avsluttes og når den gjenopptas, å finne assosierte pasienters psykopatologiske profil som muligens kan påvirke behandlingen og så videre. Dessuten kan det å finne noen indikatorer på god eller dårlig prognose som kommer fra OBT-A-erfaring fra det virkelige livet være til hjelp for klinikerne til å individualisere de beste kandidatene til behandlingen.

Målet med denne studien er hovedsakelig å undersøke om historien til kronisk migrene og mer presist dens varighet i over eller mindre enn 10 år, kan forutsi OBT-A behandlingseffektivitet. Med andre ord vil studien ta sikte på å fastslå om det å starte OBT-A-behandling tidligere i CM-pasienters liv kan gjøre den mer effektiv.

Siden psykiatriske symptomer kan representere prognostiske faktorer som påvirker behandlingseffektiviteten, vil denne studien også ta sikte på å evaluere om den psykopatologiske profilen til de registrerte pasientene kan påvirke utfallet.

Påfølgende CM-pasienter behandlet i italienske hodepinesentre på tertiært nivå og klassifisert i henhold til CM-historie (kortere/lenger enn 10 år) vil bli registrert.

Mål

For å sammenligne OBT-A behandlingseffektivitet hos pasienter med kortere (1-9 år) og lengre (10 eller lengre) års historie med CM, i form av:

• månedlige migrene (MMD) eller hodepine (MHD) dager
• månedlige akutte medisiner (MAM)
• funksjonshemmingsskalaer (Headache Impact Test, HIT-6; Migraine Disability Assessment MIDAS spørreskjema) score
• smerteintensitet og kvalitet

Mål

• for å undersøke om historien med kronisk migrene (over eller mindre enn 10 år) kan forutsi OBT-A behandlingseffektivitet
• for å finne mulige indikatorer på god eller dårlig prognose som kommer blant psykiatriske komorbiditeter hos de registrerte pasientene

Påfølgende CM-pasienter (i henhold til ICHD-3 1.3) behandlet i italienske hodepinesentre, som gjennomgår OBT-A, vil bli registrert.

Metoder Alle pasienter vil fylle en hodepinedagbok for å rapportere MMD og akutte medisiner tatt hver måned.

Funksjonshemming vil bli vurdert ved hjelp av HIT-6 og MIDAS. I tillegg vil intensiteten og kvaliteten på opplevd smerte bli evaluert ved hjelp av Numerical Rating Scale (NRS), 11-punkts Box Scale (BS-11), Present Pain Intensity (PPI), Behavioral Rating Scale (BRS-6) og Short -form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ).

Den psykopatologiske profilen vil bli evaluert på ulike tidspunkt av studien ved hjelp av følgende psykologiske spørreskjemaer: Beck Depression Inventory (BDI-II), State-Trait Anxiety Inventory (STAI-Y), Toronto Alexithymia Scale (TAS-20).

Ved registrering (T0), før behandlingen starter, må pasientene fylle ut et spørreskjema om de foregående 3 månedene (screeningsfasen) inkludert:

• MMD og MHD
• MAM
• NRS, BS-11, PPI, BRS-6 og SF-MPQ vekter
• MIDAS e HIT-6 skala
• BDI-II, STAI-Y, TAS-20 spørreskjema Etter å ha fylt ut dagboken og skalaene ovenfor, vil pasientene få OBT-A-behandling i henhold til PREEMPT-protokollen.

Pasienter vil bli delt inn i 2 grupper i henhold til deres CM-historie (varighet): A) de fra 1 til 9 år og B) de med 10 eller flere års CM-historie.

Pasientene vil bli revurdert hver 3. måned, ved hver OBT-A-syklus, i løpet av hele behandlingsåret. Ved hvert evalueringstidspunkt vil pasienter vise sin dagbok over hodepine med MMD og MAM tatt.

Ved T3 og T9 (henholdsvis 3 og 9 måneder etter T0), vil pasientene fylle ut spørreskjemaet inkludert MMD og MAM tatt i løpet av de foregående 3 månedene, smerteevalueringsskalaer, MIDAS og HIT-6 skalaer.

Ved T6 og T12 (henholdsvis 6 og 12 måneder fra T0, T12 er den endelige evalueringen) vil pasienter måtte fylle ut alle spørreskjemaer/skalaer som ved T0.

Utfall Primært endepunkt Endring i gjennomsnittlig antall MMD (eller MHD) fra baseline til måneder 6 til 12 mellom grupper

Sekundær

1. 50 % eller mer reduksjon i MMD fra baseline til måned 6 til 12 mellom grupper
2. endring i antall MAM fra baseline til måneder 6 til 12 mellom grupper
3. endring i smerteintensitet og kvalitetsskår fra baseline til måneder 6 til 12 mellom grupper
4. endring når det gjelder psykologisk profil (STAI-Y, TAS-20-skalaer) i de stratifiserte undergruppene basert på Z-score av BDI-II-skala (< 0 ≥ 1,8) mellom grupper

Statistisk analyse Dataene vil bli samlet i en elektronisk database i anonym form som vil være beskyttet av et passord for hvert deltakersenter.

På grunnlag av primært resultat (endring under oppfølgingen vs. baseline av MMD), vil en generell lineær modell med blandede effekter bli brukt, som vil tillate å evaluere, vurdere avhengighetene innenfor faget og tillate å bruke alle observasjonene tilgjengelig for hvert emne (selv om for eksempel målingen av et emne på tidspunktet Tx skulle mangle), interaksjonstid X-gruppen og estimat om og når under oppfølgingen vil det oppstå en signifikant forskjell mellom de to gruppene. I følge en tidligere studie (Vernieri et al, Headache 2019), forventes distribusjonen av MMD å følge en Gaussisk distribusjon, derfor vil den generelle lineære modellen være en ANOVA med blandede effekter. For noen av de andre variablene (som antall smertestillende midler eller MIDAS) vil en generalisert modell bli brukt for å ta hensyn til den ikke-Gaussiske karakteren av deres fordelinger.

Utvalgsstørrelsen er forhåndsdefinert i henhold til det primære resultatet med følgende tilnærming. Takket være den forrige studien (Vernieri et al, 2019) var det mulig å estimere standardavvikene (SD) for endringene av MMD mellom baselines og påfølgende tider. Maksimalt standardavvik ble observert mellom baseline (T0) og T4 (1 år) og var 8 (med svært like verdier i to uavhengige sentre: 7,8 og 8,2). Siden denne SD ble estimert på 100 pasienter, er 95 % konfidensintervall for SD 7,0-9,3. For å unngå undervurdering av variasjonen til det primære utfallet, har vi derfor satt SD lik den øvre grensen for konfidensintervallet bygget på maksimal SD funnet av variasjonene (vs. baseline) under oppfølgingen, og det er SD=9,3.

I følgende tabell rapporteres prøvestørrelsen som kreves for å ha en styrke på 90 % for å gjenkjenne forskjellene mellom de forventede reduksjonene spesifisert i de to første kolonnene som statistisk signifikant (ved to-hals alfa-nivå satt til 0,05). Siden evalueringstidene ved oppfølging vil være 4 (T3, T6, T9, T12), er sannsynligheten for feil av type I blitt delt på 4, for å holde den samlede alfafeilen under 5 %.

I den siterte studien ble det observert en nedgang etter 6 måneders behandling (og bekreftet etter 12 måneder) på ca. 7 dager med migrene/måned. Denne absolutte nedgangen tilsvarte en prosentvis endring på ca. 30-35 %. Hypotesen er at kroniske pasienter fra mer enn 10 år kan ha mindre nytte av behandlingen og spesielt at det mellom de to gruppene er en effektforskjell på 4 (hypotese 1) og 6 (hypotese 2) dager/måned.

Hypotese 1 Forventet reduksjon før post Gruppe1 (>=10y) 5 (SD=9,3) Forventet reduksjon før etterfølgende gruppe1 (<10 år) 9 (SD=9,3) Effekt (1-b) 90 % a (to-haler) 0,0125 N Gruppe1 115 N Gruppe1 115

Hypotese 2 Forventet reduksjon før post Gruppe1 (>=10y) 4 (SD=9,3) Forventet reduksjon før etterfølgende gruppe1 (<10 år) 10 (SD=9,3) Effekt (1-b) 90 % a (to-haler) 0,0125 N Gruppe1 52 N Gruppe1 52

Med disse tallene er det også mulig å beregne at det vil være en sannsynlighet på 90 % for å gjenkjenne som statistisk signifikant (på alfanivå 0,05) standardisert effektstørrelse f=0,08 (hypotese1) og f=0,12 (hypotese 2) for interaksjonstiden X Gruppe. Beregningen for interaksjonen var basert på en ANOVA med 4 gjentatte målinger etter T0 (T3, T6, T9, T12), forutsatt den samme korrelasjonen mellom baseline oppfølgingsvurderingene observert i studien av Vernieri et al, 2019 og bruk av en korreksjon for manglende sfærisitet epsilon=0,9. Tatt i betraktning at f=0,10 konvensjonelt kan klassifiseres som "liten", tillater det angitte antallet verdier derfor å være følsomme for små variasjoner (selv om det er klinisk relevant).

Referanser

1. Hodepineklassifiseringskomiteen til International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3. utgave. Cephalalgia 2018, Vol. 38(1) 1-211
2. Bendtsen et al. Retningslinje for bruk av onabotulinumtoxinA ved kronisk migrene: En konsensuserklæring fra European Headache Federation. J Hodepine Smerte. 2018;19:91.
3. Aurora et al. OnabotulinumtoxinA for behandling av kronisk migrene: Resultater fra den dobbeltblinde, randomiserte, placebokontrollerte fasen av PREEMPT 1-studien. Cephalalgi. 2010;30:793-803.
4. Diener et al. OnabotulinumtoxinA for behandling av kronisk migrene: Resultater fra den dobbeltblinde, randomiserte, placebokontrollerte fasen av PREEMPT 2-studien. Cephalalgi. 2010:30:804-814.
5. Aurora et al. Onabotulinumtoxin A for behandling av kronisk migrene: Sammenslåtte analyser av det 56-ukers PREEMPT kliniske programmet. Hodepine. 2011;51:1358-1373.
6. Blumenfeld et al. Langtidsstudie av effekt og sikkerhet av OnabotulinumtoxinA for forebygging av kronisk migrene: COMPEL-studie. J Hodepine Smerte. 2018;5:1-12.
7. Sarchielli et al. Å stoppe behandling med onabotulinum etter de to første syklusene er kanskje ikke berettiget: Resultater av en real-life monosentrisk prospektiv studie i kronisk migrene. Front Neurol. 2017; 8:655.
8. Ahmed et al. En åpen prospektiv studie av den virkelige bruken av onabotulinumtoxinA for behandling av kronisk migrene: REPOSE-studien. J Hodepine Smerte. 2019; 20:26.
9. Vernieri et al. Onabotulinumtoxin-A ved kronisk migrene: Bør timing og definisjon av ikke-responder-status revideres? Forslag fra en italiensk multisenteropplevelse i det virkelige liv. Hodepine. 2019 sep;59(8):1300-1309.
10. Cupini et al., 2009. Obsessiv-kompulsiv lidelse og migrene med medisin-overforbrukshodepine. Hodepine, 49(7), 1005-1013.
11. Guidetti et al., 1998. Hodepine og psykiatrisk komorbiditet: Kliniske aspekter og utfall i en 8-års oppfølgingsstudie. Cephalalgia.18:455-462
12. Radat & Lanteri-Minet, 2010. Hva er rollen til avhengighetsrelatert atferd i medisin-overforbrukshodepine? Hodepine, 50(10), 1597-1611.
13. Sarchielli et al., 2016. Psykopatologiske komorbiditeter i medisin-overforbrukshodepine: en multisenter klinisk studie. European Journal of Neurology, 23(1), s.85-91.