Onabotulinumtoxin-A u pacientů s chronickou migrénou s krátkou nebo dlouhou anamnézou onemocnění (studie BACH) (BACH)

Onabotulinumtoxin-A (OBT-A) je celosvětově schválená preventivní léčba pro pacienty trpící chronickou migrénou (CM, 1.3, ICHD III 2018). Jeho účinnost při snižování frekvence bolesti hlavy a invalidity byla prokázána dvěma dobře navrženými klinickými studiemi fáze III, PREEMPT 1 a 2, a v poslední době také některými studiemi v reálném životě.

Využití OBT-A v reálné klinické praxi však stále vyvolává některé problémy: tj. hledání adekvátnějšího výběru pacientů, při přerušení léčby OBT-A a při jejím obnovení, nalezení souvisejícího psychopatologického profilu pacientů, který může ovlivnit léčba, a tak dále. Navíc nalezení některých indikátorů dobré nebo špatné prognózy pocházejících z OBT-A zkušeností v reálném životě by mohlo lékařům pomoci při výběru nejlepších kandidátů na léčbu.

Cílem této studie je především prozkoumat, zda historie chronické migrény a přesněji její trvání déle než 10 let nebo méně než 10 let, může predikovat účinnost léčby OBT-A. Jinými slovy, studie bude mít za cíl zjistit, zda zahájení léčby OBT-A dříve v životě pacientů s CM ji může zvýšit její účinnost.

Vzhledem k tomu, že psychiatrické symptomy mohou představovat prognostické faktory ovlivňující účinnost léčby, tato studie se také zaměří na hodnocení, zda psychopatologický profil zařazených pacientů může ovlivnit výsledek.

Budou zařazeni po sobě jdoucí pacienti s CM léčení v italských centrech pro bolesti hlavy terciární úrovně a klasifikovaní podle historie CM (kratší/delší než 10 let).

Cíle

Porovnat účinnost léčby OBT-A u pacientů s kratší (1-9 let) a delší (10 nebo delší) historií CM, pokud jde o:

• měsíční migrény (MMD) nebo bolesti hlavy (MHD) dnů
• měsíční akutní léky (MAM)
• škály postižení (Headache Impact Test, HIT-6; dotazník hodnocení migrény MIDAS) skóre
• intenzitu a kvalitu bolesti

Cíle

• zjistit, zda historie chronické migrény (více než 10 let nebo méně než 10 let) může předpovědět účinnost léčby OBT-A
• najít možné indikátory dobré či špatné prognózy mezi psychiatrickými komorbiditami zařazených pacientů

Budou zařazeni po sobě jdoucí pacienti s CM (podle ICHD-3 1.3) léčení v italských centrech pro bolesti hlavy, podstupující OBT-A.

Metody Všichni pacienti budou každý měsíc vyplňovat deník bolesti hlavy, aby hlásili MMD a akutní léky.

Invalidita bude posuzována pomocí HIT-6 a MIDAS. Intenzita a kvalita vnímané bolesti bude navíc hodnocena pomocí numerické hodnotící škály (NRS), 11bodové krabicové škály (BS-11), současné intenzity bolesti (PPI), behaviorální hodnotící škály (BRS-6) e krátké - formulář McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ).

Psychopatologický profil bude hodnocen v různých obdobích studie pomocí následujících psychologických dotazníků: Beck Depression Inventory (BDI-II), State-Trait Anxiety Inventory (STAI-Y), Toronto Alexithymia Scale (TAS-20).

Při zápisu (T0), před zahájením léčby, budou muset pacienti vyplnit dotazník o předchozích 3 měsících (fáze screeningu), který obsahuje:

• MMD a MHD
• MAM
• Váhy NRS, BS-11, PPI, BRS-6 a SF-MPQ
• Stupnice MIDAS a HIT-6
• Dotazníky BDI-II, STAI-Y, TAS-20 Po vyplnění výše uvedeného deníku a škál budou pacienti dostávat léčbu OBT-A podle PREEMPT protokolu.

Pacienti budou rozděleni do 2 skupin podle jejich anamnézy CM (trvání): A) pacienti ve věku od 1 do 9 let a B) pacienti s 10 a více letou anamnézou CM.

Pacienti budou znovu hodnoceni každé 3 měsíce, v každém cyklu OBT-A, během celého roku léčby. Při každém hodnocení budou pacienti ukazovat svůj deník bolestí hlavy s odebranými MMD a MAM.

V T3 a T9 (3 a 9 měsíců po T0) pacienti vyplní dotazník zahrnující MMD a MAM odebrané v předchozích 3 měsících, škály hodnocení bolesti, škály MIDAS a HIT-6.

V T6 a T12 (6 a 12 měsíců od T0, T12 je konečné hodnocení) budou muset pacienti vyplnit všechny dotazníky/škály jako v T0.

Výsledky Primární cíl Změna průměrného počtu MMD (nebo MHD) od výchozího stavu do měsíců 6 až 12 mezi skupinami

Sekundární

1. 50% nebo větší snížení MMD od výchozí hodnoty do 6. až 12. měsíce mezi skupinami
2. změna v počtu MAM od výchozího stavu do 6. až 12. měsíce mezi skupinami
3. změna intenzity bolesti a skóre kvality od výchozího stavu do 6. až 12. měsíce mezi skupinami
4. změna z hlediska psychologického profilu (škály STAI-Y, TAS-20) ve stratifikovaných podskupinách na základě Z skóre škály BDI-II (< 0 ≥ 1,8) mezi skupinami

Statistická analýza Údaje budou shromažďovány v elektronické databázi v anonymní podobě, která bude chráněna heslem pro každé účastnické centrum.

Na základě primárního výsledku (změna během sledování vs. základní linie MMD) bude aplikován obecný lineární model se smíšenými efekty, který umožní vyhodnotit s ohledem na vnitrosubjektové závislosti a umožní využít všechna pozorování dostupné pro každý subjekt (i když by například mělo chybět měření subjektu v čase Tx), interakční čas X skupiny a odhad, zda a kdy během sledování dojde k významnému rozdílu mezi těmito dvěma skupinami. Podle předchozí studie (Vernieri et al, Headache 2019) se očekává, že distribuce MMD bude následovat Gaussovu distribuci, takže obecný lineární model bude ANOVA se smíšenými účinky. Pro některé z dalších proměnných (jako je počet analgetik nebo MIDAS) bude použit zobecněný model, který zohlední negaussovskou povahu jejich distribuce.

Velikost vzorku byla předem definována podle primárního výsledku s následujícím přístupem. Díky předchozí studii (Vernieri et al, 2019) bylo možné odhadnout směrodatné odchylky (SD) změn MMD mezi výchozími hodnotami a následujícími časy. Maximální směrodatná odchylka byla pozorována mezi výchozí hodnotou (T0) a T4 (1 rok) a byla 8 (s velmi podobnými hodnotami ve dvou nezávislých centrech: 7,8 a 8,2). Protože tato SD byla odhadnuta na 100 pacientech, 95% interval spolehlivosti pro SD je 7,0-9,3. Abychom se vyhnuli podcenění variability primárního výsledku, nastavili jsme SD rovnou horní hranici intervalu spolehlivosti postaveného na maximální SD zjištěné variací (vs. základní linie) během sledování a to je SD=9,3.

V následující tabulce je uvedena velikost vzorku potřebná k tomu, aby měl sílu 90 % k rozpoznání jako statisticky významné (při dvoustranné hladině alfa nastavené na 0,05) rozdílů mezi očekávanými poklesy uvedenými v prvních dvou sloupcích. Protože doby vyhodnocení při sledování budou 4 (T3, T6, T9, T12), byla pravděpodobnost chyby typu I dělena 4, aby se celková chyba alfa udržela pod 5 %.

V citované studii byl pozorován pokles po 6 měsících léčby (a potvrzený po 12 měsících) o přibližně 7 dní migrény/měsíc. Tento absolutní pokles odpovídal procentní změně asi 30-35 %. Hypotézou je, že chronickí pacienti starší 10 let mohou mít z léčby menší prospěch, a zejména, že mezi těmito dvěma skupinami je rozdíl v účinnosti 4 (hypotéza 1) a 6 (hypotéza 2) dnů/měsíc.

Hypotéza 1 Očekávaný pokles před následným poklesem Skupina 1 (>=10 let) 5 (SD=9,3) Očekávaný pokles před následným snížením Skupina 1 (<10 let) 9 (SD=9,3) Výkon (1-b) 90 % a (dvoustranné) 0,0125 N Skupina1 115 N Skupina1 115

Hypotéza 2 Očekávaný pokles před následným poklesem Skupina 1 (>=10 let) 4 (SD=9,3) Očekávaný pokles před následným snížením Skupina 1 (<10 let) 10 (SD=9,3) Výkon (1-b) 90 % a (dvoustranné) 0,0125 N Skupina1 52 N Skupina1 52

S těmito čísly je také možné vypočítat, že bude s 90% pravděpodobností uznat jako statisticky významný (na hladině alfa 0,05) standardizovanou velikost účinku f=0,08 (hypotéza1) a f=0,12 (hypotéza 2) pro interakci Čas Skupina X. Výpočet interakce byl založen na ANOVA se 4 opakovanými měřeními po T0 (T3, T6, T9, T12), za předpokladu stejné korelace mezi základními následnými hodnoceními pozorovanými ve studii Vernieri et al, 2019 a aplikací a korekce na nedostatek sféričnosti epsilon=0,9. Vzhledem k tomu, že f=0,10 lze konvenčně klasifikovat jako "malé", uvedený počet hodnot proto umožňuje, aby byly citlivé na malé odchylky (i když klinicky relevantní).

Reference

1. Výbor pro klasifikaci bolesti hlavy Mezinárodní společnosti pro bolesti hlavy (IHS). Mezinárodní klasifikace poruch hlavy, 3. vydání. Cephalalgia 2018, sv. 38(1) 1-211
2. Bendtsen a kol. Pokyny pro použití onabotulinumtoxinuA u chronické migrény: Konsensuální prohlášení Evropské federace pro bolesti hlavy. J Bolest hlavy Bolest. 2018;19:91.
3. Aurora a kol. OnabotulinumtoxinA pro léčbu chronické migrény: Výsledky z dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované fáze studie PREEMPT 1. Cefalalgie. 2010;30:793-803.
4. Diener a kol. OnabotulinumtoxinA pro léčbu chronické migrény: Výsledky dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované fáze studie PREEMPT 2. Cefalalgie. 2010:30:804-814.
5. Aurora a kol. Onabotulinumtoxin A pro léčbu chronické migrény: Souhrnné analýzy 56týdenního klinického programu PREEMPT. Bolest hlavy. 2011;51:1358-1373.
6. Blumenfeld a kol. Dlouhodobá studie účinnosti a bezpečnosti OnabotulinumtoxinA pro prevenci chronické migrény: studie COMPEL. J Bolest hlavy Bolest. 2018;5:1-12.
7. Sarchielli a kol. Ukončení léčby onabotulinem po prvních dvou cyklech nemusí být oprávněné: Výsledky monocentrické prospektivní studie v reálném životě u chronické migrény. Přední Neurol. 2017;8:655.
8. Ahmed a kol. Otevřená prospektivní studie reálného použití onabotulinumtoxinuA k léčbě chronické migrény: Studie REPOSE. J Bolest hlavy Bolest. 2019; 20:26.
9. Vernieri a kol. Onabotulinumtoxin-A u chronické migrény: Mělo by být revidováno načasování a definice stavu non-responder? Návrhy ze skutečného italského multicentrického zážitku. Bolest hlavy. září 2019;59(8):1300-1309.
10. Cupini a kol., 2009. Obsedantně-kompulzivní porucha a migréna s bolestí hlavy z nadužívání léků. Bolest hlavy, 49(7), 1005-1013.
11. Guidetti a kol., 1998. Bolest hlavy a psychiatrická komorbidita: Klinické aspekty a výsledky v 8leté následné studii. Cefalalgie.18:455-462
12. Radat & Lanteri-Minet, 2010. Jaká je role chování souvisejícího se závislostí při bolestech hlavy z nadužívání léků? Bolest hlavy, 50(10), 1597-1611.
13. Sarchielli a kol., 2016. Psychopatologické komorbidity u bolesti hlavy z nadměrného užívání léků: multicentrická klinická studie. European Journal of Neurology, 23(1), s.85-91.