OnaBotulinumtoxin-A en pacientes con migraña crónica con antecedentes de enfermedad cortos o prolongados (el estudio BACH) (BACH)

La onabotulinumtoxina-A (OBT-A) es un tratamiento preventivo aprobado a nivel mundial para pacientes que padecen migraña crónica (CM, 1.3, ICHD III 2018). Su eficacia para reducir la frecuencia de los dolores de cabeza y la discapacidad ha sido demostrada por dos ensayos clínicos de fase III bien diseñados, PREEMPT 1 y 2 y, más recientemente, por algunos estudios de la vida real.

Sin embargo, el uso de OBT-A en la práctica clínica del mundo real todavía ha planteado algunos problemas: es decir, la búsqueda de una selección más adecuada de los pacientes, al suspender el tratamiento OBT-A y al reanudarlo, encontrando que el perfil psicopatológico de los pacientes asociados posiblemente influya. el tratamiento, etcétera. Además, encontrar algunos indicadores de buen o mal pronóstico provenientes de la experiencia de la vida real de OBT-A podría ayudar a los médicos a identificar a los mejores candidatos para el tratamiento.

El objetivo del presente estudio es principalmente investigar si la historia de migraña crónica y, más precisamente, su duración superior o inferior a 10 años, puede predecir la eficacia del tratamiento OBT-A. En otras palabras, el estudio tendrá como objetivo establecer si comenzar el tratamiento con OBT-A antes en la vida de los pacientes con CM podría hacerlo más eficaz.

Dado que los síntomas psiquiátricos pueden representar factores pronósticos que influyen en la eficacia del tratamiento, el presente estudio también tendrá como objetivo evaluar si el perfil psicopatológico de los pacientes inscritos puede influir en el resultado.

Pacientes con CM consecutivos tratados en centros italianos de cefalea de nivel terciario y clasificados según el historial de CM (menos o más de 10 años) serán inscritos.

Objetivos

Comparar la efectividad del tratamiento OBT-A en pacientes con antecedentes de CM más cortos (1 a 9 años) y más largos (10 o más años), en términos de:

• días mensuales de migraña (MMD) o dolor de cabeza (MHD)
• medicamentos agudos mensuales (MAM)
• puntuaciones de las escalas de discapacidad (Prueba de impacto del dolor de cabeza, HIT-6; cuestionario MIDAS de evaluación de la discapacidad por migraña)
• intensidad y calidad del dolor

Objetivos

• investigar si la historia de migraña crónica (más o menos de 10 años) puede predecir la efectividad del tratamiento OBT-A
• encontrar posibles indicadores de buen o mal pronóstico entre las comorbilidades psiquiátricas de los pacientes inscritos

Pacientes con CM consecutivos (según ICHD-3 1.3) tratados en centros italianos para el dolor de cabeza, sometidos a OBT-A, serán inscritos.

Métodos Todos los pacientes completarán un diario de dolores de cabeza para informar los MMD y los medicamentos agudos que toman cada mes.

La discapacidad se evaluará mediante HIT-6 y MIDAS. Además, la intensidad y calidad del dolor percibido se evaluarán mediante Escala de calificación numérica (NRS), Escala de caja de 11 puntos (BS-11), Intensidad del dolor actual (PPI), Escala de calificación conductual (BRS-6) y Escala corta -formulario del Cuestionario de Dolor de McGill (SF-MPQ).

El perfil psicopatológico será evaluado en diferentes momentos del estudio mediante los siguientes cuestionarios psicológicos: Inventario de Depresión de Beck (BDI-II), Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI-Y), Escala de Alexitimia de Toronto (TAS-20).

En el momento de la inscripción (T0), antes de comenzar el tratamiento, los pacientes deberán completar un cuestionario sobre los 3 meses anteriores (fase de selección) que incluye:

• MMD y MHD
• mamá
• Balanzas NRS, BS-11, PPI, BRS-6 y SF-MPQ
• Escala MIDAS y HIT-6
• Cuestionarios BDI-II, STAI-Y, TAS-20 Después de completar el diario y las escalas anteriores, los pacientes recibirán tratamiento OBT-A de acuerdo con el protocolo PREEMPT.

Los pacientes se dividirán en 2 grupos según su historial de CM (duración): A) los de 1 a 9 años y B) los de 10 o más años de historial de CM.

Los pacientes serán reevaluados cada 3 meses, en cada ciclo OBT-A, durante todo el año de tratamiento. En cada momento de evaluación los pacientes mostrarán su diario de dolores de cabeza con MMD y MAM tomados.

En T3 y T9 (3 y 9 meses respectivamente después de T0), los pacientes completarán el cuestionario que incluye MMD y MAM tomados en los 3 meses anteriores, escalas de evaluación del dolor, escalas MIDAS e HIT-6.

En T6 y T12 (6 y 12 meses respectivamente desde T0, siendo T12 la evaluación final) los pacientes deberán completar todos los cuestionarios/escalas como en T0.

Intervenciones Criterio de valoración principal Cambio en el número medio de MMD (o MHD) desde el inicio hasta los meses 6 a 12 entre grupos

Secundario

1. Reducción del 50% o más en MMD desde el inicio hasta los meses 6 a 12 entre grupos
2. cambio en el número de MAM desde el inicio hasta los meses 6 a 12 entre grupos
3. cambio en la intensidad del dolor y las puntuaciones de calidad desde el inicio hasta los meses 6 a 12 entre grupos
4. cambio en términos de perfil psicológico (escalas STAI-Y, TAS-20) en los subgrupos estratificados según la puntuación Z de la escala BDI-II (< 0 ≥ 1,8) entre grupos

Análisis estadístico Los datos serán recogidos en una base de datos electrónica de forma anónima que estará protegida por una contraseña para cada centro participante.

Sobre la base del resultado primario (cambio durante el seguimiento vs. línea de base de MMD), se aplicará un modelo lineal general con efectos mixtos, que permitirá evaluar, considerando las dependencias intrasujetos y permitiendo utilizar todas las observaciones. disponible para cada sujeto (incluso si, por ejemplo, falta la medición de un sujeto en el momento de Tx), el tiempo de interacción X grupo y estimar si y cuándo durante el seguimiento ocurrirá una diferencia significativa entre los dos grupos. Según un estudio anterior (Vernieri et al, Headache 2019), se espera que la distribución de MMD siga una distribución gaussiana, por lo tanto, el modelo lineal general será un ANOVA de efectos mixtos. Para algunas de las otras variables (como el número de analgésicos o MIDAS) se aplicará un modelo generalizado para tener en cuenta la naturaleza no gaussiana de sus distribuciones.

El tamaño de la muestra se ha predefinido según el resultado primario con el siguiente enfoque. Gracias al estudio anterior (Vernieri et al, 2019), fue posible estimar las desviaciones estándar (DE) de los cambios de MMD entre las líneas de base y los tiempos posteriores. La desviación estándar máxima se observó entre el valor basal (T0) y T4 (1 año) y fue de 8 (con valores muy similares en dos centros independientes: 7,8 y 8,2). Dado que esta DE se estimó en 100 pacientes, el intervalo de confianza del 95% para la DE es 7,0-9,3. Para evitar la subestimación de la variabilidad del resultado primario, por lo tanto, hemos establecido la DE igual al límite superior del intervalo de confianza construido sobre la DE máxima encontrada de las variaciones (vs. línea de base) durante el seguimiento y que es DE = 9,3.

En la siguiente tabla se informa el tamaño de muestra requerido para tener una potencia del 90% para reconocer como estadísticamente significativas (al nivel alfa de dos colas establecido en 0,05) las diferencias entre las disminuciones esperadas especificadas en las dos primeras columnas. Dado que los tiempos de evaluación en el seguimiento serán 4 (T3, T6, T9, T12), la probabilidad de error de tipo I se ha dividido entre 4, para mantener el error alfa global por debajo del 5%.

En el estudio citado se observó una disminución tras 6 meses de tratamiento (y confirmada a los 12 meses) de unos 7 días de migraña/mes. Esta disminución absoluta correspondió a un cambio porcentual de alrededor del 30-35%. La hipótesis es que los pacientes crónicos de más de 10 años pueden beneficiarse menos del tratamiento y, en particular, que entre ambos grupos existe una diferencia de eficacia de 4 (hipótesis 1) y 6 (hipótesis 2) días/mes.

Hipótesis 1 Disminución esperada pre-post Grupo1 (>=10 años) 5 (DE=9,3) Disminución esperada pre-post Grupo1 (<10 años) 9 (DE=9,3) Potencia (1-b) 90% a (dos colas) 0,0125 N Grupo1 115 N Grupo1 115

Hipótesis 2 Disminución esperada pre-post Grupo1 (>=10 años) 4 (DE=9,3) Disminución esperada pre-post Grupo1 (<10 años) 10 (DE=9,3) Potencia (1-b) 90% a (dos colas) 0,0125 N Grupo1 52 N Grupo1 52

Con estos números también es posible calcular que habrá una probabilidad del 90% de reconocer como estadísticamente significativo (al nivel alfa 0,05) el tamaño del efecto estandarizado f=0,08 (hipótesis 1) y f=0,12 (hipótesis 2) para la interacción Tiempo. Grupo X. El cálculo de la interacción se basó en un ANOVA con 4 mediciones repetidas después de T0 (T3, T6, T9, T12), asumiendo la misma correlación entre las evaluaciones de seguimiento basales observadas en el estudio de Vernieri et al, 2019 y aplicando un corrección por falta de esfericidad épsilon=0,9. Considerando que f=0,10 se puede clasificar convencionalmente como "pequeño", el número de valores indicado permite ser sensible a pequeñas variaciones (incluso si son clínicamente relevantes).

Referencias

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