OnaBotulinumtoxin-A hos kroniska migränpatienter med kort eller lång sjukdomshistoria (BACH-studien) (BACH)

Onabotulinumtoxin-A (OBT-A) är en världsomspännande godkänd förebyggande behandling för patienter som lider av kronisk migrän (CM, 1.3, ICHD III 2018). Dess effektivitet när det gäller att minska frekvensen av huvudvärk och funktionshinder har visats av två väldesignade kliniska fas III-studier, PREEMPT 1 och 2 och, på senare tid, av några verkliga studier.

Användningen av OBT-A i den verkliga kliniska praktiken har dock fortfarande väckt vissa problem: d.v.s. att leta efter mer adekvat patienturval, när OBT-A-behandlingen avbryts och när den återupptas, hitta associerade patienters psykopatologiska profil som möjligen kan påverka behandlingen och så vidare. Att hitta några indikatorer på god eller dålig prognos från OBT-A verkliga erfarenheter kan dessutom vara till hjälp för klinikerna att individualisera de bästa kandidaterna till behandlingen.

Syftet med den föreliggande studien är främst att undersöka om historien om kronisk migrän och, mer exakt, dess varaktighet i över eller mindre än 10 år, kan förutsäga OBT-A behandlingseffektivitet. Med andra ord kommer studien att syfta till att fastställa om att påbörja OBT-A-behandling tidigare i CM-patienters liv skulle kunna göra det mer effektivt.

Eftersom psykiatriska symtom kan representera prognostiska faktorer som påverkar behandlingens effektivitet, kommer denna studie också att syfta till att utvärdera om den psykopatologiska profilen hos de inskrivna patienterna kan påverka resultatet.

Konsekutiva CM-patienter som behandlas på italienska tertiära huvudvärkscentra och klassificeras enligt CM-historia (kortare/längre än 10 år) kommer att registreras.

Mål

Att jämföra OBT-A-behandlingseffektiviteten hos patienter med kortare (1-9 år) och längre (10 eller längre) års historia av CM, i termer av:

• månatliga migrän (MMD) eller huvudvärk (MHD) dagar
• månatliga akuta mediciner (MAM)
• funktionshindersskalor (Headache Impact Test, HIT-6; Migraine Disability Assessment MIDAS questionnaire) poäng
• smärtintensitet och kvalitet

Mål

• för att undersöka om historien om kronisk migrän (över eller mindre än 10 år) kan förutsäga OBT-A behandlingseffektivitet
• att hitta möjliga indikatorer på god eller dålig prognos som kommer bland psykiatriska komorbiditeter hos de inskrivna patienterna

Konsekutiva CM-patienter (enligt ICHD-3 1.3) som behandlas på italienska huvudvärkscentra, som genomgår OBT-A, kommer att registreras.

Metoder Alla patienter kommer att fylla i en huvudvärksdagbok för att rapportera MMD och akuta mediciner som tas varje månad.

Funktionshinder kommer att bedömas med hjälp av HIT-6 och MIDAS. Dessutom kommer intensiteten och kvaliteten på upplevd smärta att utvärderas med hjälp av Numerical Rating Scale (NRS), 11-points Box Scale (BS-11), Present Pain Intensity (PPI), Behavioral Rating Scale (BRS-6) och Short -form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ).

Den psykopatologiska profilen kommer att utvärderas vid olika tidpunkter av studien med hjälp av följande psykologiska frågeformulär: Beck Depression Inventory (BDI-II), State-Trait Anxiety Inventory (STAI-Y), Toronto Alexithymia Scale (TAS-20).

Vid inskrivning (T0), innan behandlingen påbörjas, måste patienterna fylla i ett frågeformulär om de föregående 3 månaderna (screeningsfas) inklusive:

• MMD och MHD
• MAM
• NRS, BS-11, PPI, BRS-6 och SF-MPQ skalor
• MIDAS e HIT-6 skala
• BDI-II, STAI-Y, TAS-20 frågeformulär Efter att ha fyllt i dagboken och skalorna ovan kommer patienterna att få OBT-A-behandling enligt PREEMPT-protokollet.

Patienterna kommer att delas in i 2 grupper enligt deras CM-historia (varaktighet): A) de från 1 till 9 år och B) de med 10 eller fler års CM-historia.

Patienterna kommer att omvärderas var tredje månad, vid varje OBT-A-cykel, under hela behandlingsåret. Vid varje utvärderingstillfälle kommer patienterna att visa sin dagbok över huvudvärk med MMD och MAM tagna.

Vid T3 och T9 (3 respektive 9 månader efter T0) kommer patienterna att fylla i frågeformuläret inklusive MMD och MAM som tagits under de föregående 3 månaderna, smärtutvärderingsskalor, MIDAS och HIT-6 skalor.

Vid T6 och T12 (6 respektive 12 månader från T0, T12 är den slutliga utvärderingen) kommer patienter att behöva fylla i alla frågeformulär/skalor som vid T0.

Resultat Primärt effektmått Förändring i medelantalet MMD (eller MHD) från baslinje till månader 6 till 12 mellan grupper

Sekundär

1. 50 % eller mer minskning av MMD från baslinjen till månaderna 6 till 12 mellan grupperna
2. förändring i antalet MAM från baslinje till månader 6 till 12 mellan grupper
3. förändring i smärtintensitet och kvalitetspoäng från baslinjen till månaderna 6 till 12 mellan grupperna
4. förändring i termer av psykologisk profil (STAI-Y, TAS-20-skalor) i de stratifierade undergrupperna baserat på Z-poäng på BDI-II-skalan (< 0 ≥ 1,8) mellan grupper

Statistisk analys Uppgifterna kommer att samlas in i en elektronisk databas i anonym form som kommer att skyddas av ett lösenord för varje deltagarcenter.

På basis av primärt utfall (förändring under uppföljningen kontra baslinjen för MMD), kommer en generell linjär modell med blandade effekter att tillämpas, vilket gör det möjligt att utvärdera, ta hänsyn till beroenden inom ämnet och tillåta att använda alla observationer tillgänglig för varje ämne (även om t.ex. mätningen av ett ämne vid tidpunkten Tx skulle saknas), interaktionstid X-gruppen och uppskatta om och när under uppföljningen en signifikant skillnad mellan de två grupperna kommer att uppstå. Enligt en tidigare studie (Vernieri et al, Headache 2019) förväntas fördelningen av MMD följa en Gaussisk fördelning, därför kommer den generella linjära modellen att vara en ANOVA med blandade effekter. För några av de andra variablerna (som antalet analgetika eller MIDAS) kommer en generaliserad modell att tillämpas för att ta hänsyn till den icke-Gaussiska karaktären av deras fördelningar.

Urvalsstorleken har fördefinierats enligt det primära resultatet med följande tillvägagångssätt. Tack vare den tidigare studien (Vernieri et al, 2019) var det möjligt att uppskatta standardavvikelserna (SD) för förändringarna av MMD mellan baslinjer och efterföljande tidpunkter. Den maximala standardavvikelsen observerades mellan baslinje (T0) och T4 (1 år) och var 8 (med mycket liknande värden i två oberoende centra: 7,8 och 8,2). Eftersom detta SD uppskattades på 100 patienter är 95 % konfidensintervall för SD 7,0-9,3. För att undvika underskattning av variabiliteten av det primära resultatet har vi därför satt SD lika med den övre gränsen för konfidensintervallet byggt på det maximala SD som finns för variationerna (vs. baseline) under uppföljningen och det är SD=9,3.

I följande tabell rapporteras den urvalsstorlek som krävs för att ha en styrka på 90 % för att identifiera skillnaderna mellan de förväntade minskningarna som anges i de två första kolumnerna som statistiskt signifikant (vid tvåsidig alfanivå inställd på 0,05). Eftersom utvärderingstiderna vid uppföljning blir 4 (T3, T6, T9, T12) har sannolikheten för fel av typ I dividerats med 4, för att hålla det totala alfafelet under 5%.

I den citerade studien observerades en minskning efter 6 månaders behandling (och bekräftad efter 12 månader) på cirka 7 dagars migrän/månad. Denna absoluta minskning motsvarade en procentuell förändring på cirka 30-35%. Hypotesen är att kroniska patienter från mer än 10 år kan ha mindre nytta av behandlingen och i synnerhet att det mellan de två grupperna är en skillnad i effekt på 4 (hypotes 1) och 6 (hypotes 2) dagar/månad.

Hypotes 1 Förväntad minskning före efter-post Grupp1 (>=10y) 5 (SD=9,3) Förväntad minskning före efteråt Grupp1 (<10 år) 9 (SD=9,3) Effekt (1-b) 90 % a (två-svansar) 0,0125 N Grupp1 115 N Grupp1 115

Hypotes 2 Förväntad minskning före efter-post Grupp1 (>=10y) 4 (SD=9,3) Förväntad minskning före efterföljande grupp 1 (<10 år) 10 (SD=9,3) Effekt (1-b) 90 % a (tvåsvansar) 0,0125 N Grupp1 52 N Grupp1 52

Med dessa siffror är det också möjligt att beräkna att det kommer att finnas en sannolikhet på 90 % att identifiera som statistiskt signifikant (på alfanivå 0,05) standardiserad effektstorlek f=0,08 (hypotes1) och f=0,12 (hypotes 2) för interaktionstiden X-gruppen. Beräkningen för interaktionen baserades på en ANOVA med 4 upprepade mätningar efter T0 (T3, T6, T9, T12), med antagande av samma korrelation mellan baslinjeuppföljningsbedömningarna som observerades i studien av Vernieri et al, 2019 och tillämpning av en korrigering för bristande sfäricitet epsilon=0,9. Med tanke på att f=0,10 konventionellt kan klassificeras som "litet", tillåter det angivna antalet värden därför att vara känsliga för små variationer (även om det är kliniskt relevant).

Referenser

1. Huvudvärkklassificeringskommitté för International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3:e upplagan. Cephalalgia 2018, vol. 38(1) 1-211
2. Bendtsen et al. Riktlinje om användning av onabotulinumtoxinA vid kronisk migrän: Ett konsensusuttalande från European Headache Federation. J Huvudvärk Smärta. 2018;19:91.
3. Aurora et al. OnabotulinumtoxinA för behandling av kronisk migrän: Resultat från den dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade fasen av PREEMPT 1-studien. Cephalalgi. 2010;30:793-803.
4. Diener et al. OnabotulinumtoxinA för behandling av kronisk migrän: Resultat från den dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade fasen av PREEMPT 2-studien. Cephalalgi. 2010:30:804-814.
5. Aurora et al. Onabotulinumtoxin A för behandling av kronisk migrän: Poolade analyser av det 56-veckors kliniska programmet PREEMPT. Huvudvärk. 2011;51:1358-1373.
6. Blumenfeld et al. Långtidsstudie av effekt och säkerhet av OnabotulinumtoxinA för förebyggande av kronisk migrän: COMPEL-studie. J Huvudvärk Smärta. 2018;5:1-12.
7. Sarchielli et al. Att stoppa behandling med onabotulinum efter de två första cyklerna kanske inte är motiverat: Resultat av en verklig monocentrisk prospektiv studie av kronisk migrän. Front Neurol. 2017;8:655.
8. Ahmed et al. En öppen prospektiv studie av den verkliga användningen av onabotulinumtoxinA för behandling av kronisk migrän: REPOSE-studien. J Huvudvärk Smärta. 2019; 20:26.
9. Vernieri et al. Onabotulinumtoxin-A vid kronisk migrän: Bör timing och definition av icke-svarares status revideras? Förslag från en verklig italiensk multicenterupplevelse. Huvudvärk. 2019 sep;59(8):1300-1309.
10. Cupini et al., 2009. Tvångssyndrom och migrän med medicin-överanvändningshuvudvärk. Huvudvärk, 49(7), 1005-1013.
11. Guidetti et al., 1998. Huvudvärk och psykiatrisk komorbiditet: Kliniska aspekter och resultat i en 8-årig uppföljningsstudie. Cephalalgia.18:455-462
12. Radat & Lanteri-Minet, 2010. Vilken roll har beroenderelaterat beteende i huvudvärk med överanvändning av läkemedel? Headache, 50(10), 1597-1611.
13. Sarchielli et al., 2016. Psykopatologiska komorbiditeter i huvudvärk med överanvändning av läkemedel: en klinisk multicenterstudie. European Journal of Neurology, 23(1), s.85-91.