OnaBotulinumtoxin-A bei Patienten mit chronischer Migräne mit kurzer oder langer Krankheitsgeschichte (BACH-Studie) (BACH)

Onabotulinumtoxin-A (OBT-A) ist eine weltweit zugelassene präventive Behandlung für Patienten mit chronischer Migräne (CM, 1.3, ICHD III 2018). Seine Wirksamkeit bei der Reduzierung der Häufigkeit von Kopfschmerzen und Behinderungen wurde durch zwei gut konzipierte klinische Studien der Phase III, PREEMPT 1 und 2, und in jüngerer Zeit durch einige Praxisstudien nachgewiesen.

Der Einsatz von OBT-A in der realen klinischen Praxis wirft jedoch immer noch einige Probleme auf: z. B. die Suche nach einer adäquateren Patientenauswahl, das Absetzen der OBT-A-Behandlung und die Wiederaufnahme der Behandlung sowie die Feststellung, dass das psychopathologische Profil der damit verbundenen Patienten möglicherweise einen Einfluss hat die Behandlung usw. Darüber hinaus könnte das Finden einiger Indikatoren für eine gute oder schlechte Prognose, die sich aus der OBT-A-Erfahrung im wirklichen Leben ergeben, für die Kliniker hilfreich sein, um die besten Kandidaten für die Behandlung auszuwählen.

Das Ziel der vorliegenden Studie besteht hauptsächlich darin, zu untersuchen, ob die Vorgeschichte chronischer Migräne und genauer gesagt deren Dauer über oder unter 10 Jahren die Wirksamkeit der OBT-A-Behandlung vorhersagen kann. Mit anderen Worten: Ziel der Studie ist es herauszufinden, ob ein Beginn der OBT-A-Behandlung zu einem früheren Zeitpunkt im Leben von CM-Patienten die Wirksamkeit steigern könnte.

Da psychiatrische Symptome prognostische Faktoren darstellen können, die die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen, soll in der vorliegenden Studie auch untersucht werden, ob das psychopathologische Profil der eingeschlossenen Patienten das Ergebnis beeinflussen könnte.

In die Studie werden konsekutive CM-Patienten aufgenommen, die in italienischen Kopfschmerzzentren der Tertiärstufe behandelt und nach der CM-Anamnese (kürzer/länger als 10 Jahre) klassifiziert werden.

Ziele

Vergleich der Wirksamkeit der OBT-A-Behandlung bei Patienten mit kürzerer (1–9 Jahre) und längerer (10 oder länger) Jahre CM-Vorgeschichte im Hinblick auf:

• monatliche Migräne- (MMD) oder Kopfschmerz- (MHD) Tage
• monatliche Akutmedikamente (MAM)
• Ergebnisse der Behinderungsskalen (Headache Impact Test, HIT-6; Migraine Disability Assessment MIDAS-Fragebogen).
• Schmerzintensität und -qualität

Ziele

• um zu untersuchen, ob die Vorgeschichte chronischer Migräne (über oder weniger als 10 Jahre) die Wirksamkeit der OBT-A-Behandlung vorhersagen kann
• um mögliche Indikatoren für eine gute oder schlechte Prognose bei psychiatrischen Komorbiditäten der eingeschlossenen Patienten zu finden

Es werden konsekutive CM-Patienten (gemäß ICHD-3 1.3), die in italienischen Kopfschmerzzentren behandelt werden und sich einer OBT-A unterziehen, aufgenommen.

Methoden: Alle Patienten führen ein Kopfschmerztagebuch, um jeden Monat MMDs und akut eingenommene Medikamente zu melden.

Die Behinderung wird mittels HIT-6 und MIDAS beurteilt. Darüber hinaus werden die Intensität und Qualität des wahrgenommenen Schmerzes mittels Numerical Rating Scale (NRS), 11-Punkte-Box-Skala (BS-11), Present Pain Intensity (PPI), Behavioral Rating Scale (BRS-6) und Short bewertet -Formular McGill-Schmerzfragebogen (SF-MPQ).

Das psychopathologische Profil wird zu verschiedenen Zeitpunkten der Studie anhand der folgenden psychologischen Fragebögen bewertet: Beck Depression Inventory (BDI-II), State-Trait Anxiety Inventory (STAI-Y), Toronto Alexithymia Scale (TAS-20).

Bei der Einschreibung (T0) müssen die Patienten vor Beginn der Behandlung einen Fragebogen über die letzten drei Monate (Screening-Phase) ausfüllen, einschließlich:

• MMD und MHD
• MAM
• NRS-, BS-11-, PPI-, BRS-6- und SF-MPQ-Skalen
• MIDAS und HIT-6-Skala
• BDI-II-, STAI-Y- und TAS-20-Fragebögen Nach Ausfüllen des oben genannten Tagebuchs und der Skalen erhalten die Patienten eine OBT-A-Behandlung gemäß dem PREEMPT-Protokoll.

Die Patienten werden entsprechend ihrer CM-Vorgeschichte (Dauer) in zwei Gruppen eingeteilt: A) diejenigen im Alter von 1 bis 9 Jahren und B) diejenigen mit 10 oder mehr Jahren CM-Vorgeschichte.

Die Patienten werden während des gesamten Behandlungsjahres alle drei Monate bei jedem OBT-A-Zyklus neu untersucht. Zu jedem Beurteilungszeitpunkt zeigen die Patienten ihr Kopfschmerztagebuch mit MMD und MAM vor.

Bei T3 und T9 (3 bzw. 9 Monate nach T0) füllen die Patienten den Fragebogen aus, einschließlich MMD und MAM der letzten 3 Monate, Schmerzbewertungsskalen, MIDAS und HIT-6-Skalen.

Bei T6 und T12 (6 bzw. 12 Monate ab T0, wobei T12 die endgültige Bewertung darstellt) müssen die Patienten alle Fragebögen/Skalen wie bei T0 ausfüllen.

Ergebnisse Primärer Endpunkt Änderung der mittleren Anzahl von MMD (oder MHD) vom Ausgangswert bis zum 6. bis 12. Monat zwischen den Gruppen

Sekundär

1. 50 % oder mehr Reduktion der MMD vom Ausgangswert bis zum 6. bis 12. Monat zwischen den Gruppen
2. Veränderung der MAM-Anzahl vom Ausgangswert bis zum 6. bis 12. Monat zwischen den Gruppen
3. Veränderung der Schmerzintensität und der Qualitätswerte vom Ausgangswert bis zum 6. bis 12. Monat zwischen den Gruppen
4. Veränderung im Hinblick auf das psychologische Profil (STAI-Y-, TAS-20-Skalen) in den geschichteten Untergruppen basierend auf dem Z-Score der BDI-II-Skala (< 0 ≥ 1,8) zwischen den Gruppen

Statistische Analyse Die Daten werden in einer elektronischen Datenbank in anonymisierter Form gesammelt, die für jedes Teilnehmerzentrum durch ein Passwort geschützt ist.

Auf der Grundlage des primären Ergebnisses (Änderung während der Nachbeobachtung im Vergleich zum Ausgangswert der MMD) wird ein allgemeines lineares Modell mit gemischten Effekten angewendet, das eine Bewertung unter Berücksichtigung der subjektinternen Abhängigkeiten und die Nutzung aller Beobachtungen ermöglicht Für jedes Subjekt verfügbar (auch wenn beispielsweise die Messung eines Subjekts zum Zeitpunkt Tx fehlen sollte), die Interaktionszeit X-Gruppe und schätzen, ob und wann während der Nachbeobachtung ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen auftreten wird. Laut einer früheren Studie (Vernieri et al, Headache 2019) wird erwartet, dass die MMD-Verteilung einer Gaußschen Verteilung folgt, daher wird das allgemeine lineare Modell eine ANOVA mit gemischten Effekten sein. Für einige der anderen Variablen (z. B. die Anzahl der Analgetika oder MIDAS) wird ein verallgemeinertes Modell angewendet, um die nicht-gaußsche Natur ihrer Verteilungen zu berücksichtigen.

Die Stichprobengröße wurde entsprechend dem primären Ergebnis mit dem folgenden Ansatz vordefiniert. Dank der vorherigen Studie (Vernieri et al., 2019) war es möglich, die Standardabweichungen (SD) der MMD-Änderungen zwischen Basislinien und nachfolgenden Zeitpunkten abzuschätzen. Die maximale Standardabweichung wurde zwischen dem Ausgangswert (T0) und T4 (1 Jahr) beobachtet und betrug 8 (mit sehr ähnlichen Werten in zwei unabhängigen Zentren: 7,8 und 8,2). Da diese SD an 100 Patienten geschätzt wurde, beträgt das 95 %-Konfidenzintervall für die SD 7,0–9,3. Um eine Unterschätzung der Variabilität des primären Ergebnisses zu vermeiden, haben wir daher die SD gleich der Obergrenze des Konfidenzintervalls gesetzt, das auf der maximalen SD der Variationen basiert (vs. Baseline) während der Nachuntersuchung und das ist SD=9,3.

In der folgenden Tabelle wird die Stichprobengröße angegeben, die erforderlich ist, um eine Trennschärfe von 90 % zu haben, um die Unterschiede zwischen den in den ersten beiden Spalten angegebenen erwarteten Rückgängen als statistisch signifikant zu erkennen (bei einem zweiseitigen Alpha-Wert von 0,05). Da die Auswertungszeiten bei der Nachuntersuchung 4 betragen (T3, T6, T9, T12), wurde die Fehlerwahrscheinlichkeit vom Typ I durch 4 geteilt, um den Gesamt-Alpha-Fehler unter 5 % zu halten.

In der zitierten Studie wurde nach 6-monatiger Behandlung (und bestätigt nach 12 Monaten) ein Rückgang von etwa 7 Tagen Migräne/Monat beobachtet. Dieser absolute Rückgang entsprach einer prozentualen Veränderung von etwa 30-35 %. Die Hypothese ist, dass chronische Patienten ab einem Alter von mehr als 10 Jahren möglicherweise weniger von der Behandlung profitieren und dass insbesondere zwischen den beiden Gruppen ein Unterschied in der Wirksamkeit von 4 (Hypothese 1) und 6 (Hypothese 2) Tagen/Monat besteht.

Hypothese 1 Erwarteter Rückgang vor und nach Gruppe 1 (>=10 Jahre) 5 (SD=9,3) Erwarteter Rückgang vor und nach Gruppe 1 (<10 Jahre) 9 (SD = 9,3) Leistung (1-b) 90 % a (zweiseitig) 0,0125 N Gruppe1 115 N Gruppe1 115

Hypothese 2 Erwarteter Rückgang vor und nach Gruppe 1 (>=10 Jahre) 4 (SD=9,3) Erwarteter Rückgang vor und nach Gruppe 1 (<10 Jahre) 10 (SD = 9,3) Leistung (1-b) 90 % a (zweiseitig) 0,0125 N Gruppe1 52 N Gruppe1 52

Mit diesen Zahlen lässt sich auch berechnen, dass eine Wahrscheinlichkeit von 90 % besteht, die standardisierte Effektgröße f=0,08 (Hypothese 1) und f=0,12 (Hypothese 2) für die Interaktionszeit als statistisch signifikant (auf Alpha-Ebene 0,05) zu erkennen X-Gruppe. Die Berechnung der Wechselwirkung basierte auf einer ANOVA mit 4 wiederholten Messungen nach T0 (T3, T6, T9, T12), wobei die gleiche Korrelation zwischen den in der Studie von Vernieri et al., 2019 beobachteten Baseline-Follow-up-Bewertungen angenommen und a angewendet wurde Korrektur wegen fehlender Sphärizität epsilon=0,9. Wenn man bedenkt, dass f=0,10 herkömmlicherweise als „klein“ einzustufen ist, ermöglicht die angegebene Anzahl von Werten daher eine Sensibilität gegenüber kleinen Abweichungen (auch wenn diese klinisch relevant sind).

Verweise

1. Kopfschmerzklassifizierungsausschuss der International Headache Society (IHS). Die Internationale Klassifikation der Kopfschmerzerkrankungen, 3. Auflage. Cephalalgia 2018, Bd. 38(1) 1-211
2. Bendtsen et al. Leitlinie zur Anwendung von OnabotulinumtoxinA bei chronischer Migräne: Eine Konsenserklärung der European Headache Federation. J Kopfschmerzen. 2018;19:91.
3. Aurora et al. OnabotulinumtoxinA zur Behandlung chronischer Migräne: Ergebnisse der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase der PREEMPT 1-Studie. Kopfschmerz. 2010;30:793-803.
4. Diener et al. OnabotulinumtoxinA zur Behandlung chronischer Migräne: Ergebnisse der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase der PREEMPT 2-Studie. Kopfschmerz. 2010:30:804-814.
5. Aurora et al. Onabotulinumtoxin A zur Behandlung chronischer Migräne: Gepoolte Analysen des 56-wöchigen klinischen PREEMPT-Programms. Kopfschmerzen. 2011;51:1358-1373.
6. Blumenfeld et al. Langzeitstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit von OnabotulinumtoxinA zur Prävention chronischer Migräne: COMPEL-Studie. J Kopfschmerzen. 2018;5:1-12.
7. Sarchielli et al. Ein Abbruch der Onabotulinum-Behandlung nach den ersten beiden Zyklen ist möglicherweise nicht gerechtfertigt: Ergebnisse einer realen monozentrischen prospektiven Studie bei chronischer Migräne. Vorderes Neurol. 2017;8:655.
8. Ahmed et al. Eine offene prospektive Studie zum realen Einsatz von OnabotulinumtoxinA zur Behandlung chronischer Migräne: Die REPOSE-Studie. J Kopfschmerzen. 2019; 20:26.
9. Vernieri et al. Onabotulinumtoxin-A bei chronischer Migräne: Sollten Zeitpunkt und Definition des Non-Responder-Status überarbeitet werden? Vorschläge aus einer realen italienischen Multicenter-Erfahrung. Kopfschmerzen. 2019 Sep;59(8):1300-1309.
10. Cupini et al., 2009. Zwangsstörung und Migräne mit Kopfschmerzen bei Medikamentenübergebrauch. Kopfschmerzen, 49(7), 1005-1013.
11. Guidetti et al., 1998. Kopfschmerzen und psychiatrische Komorbidität: Klinische Aspekte und Ergebnisse einer 8-Jahres-Follow-up-Studie. Kopfschmerz.18:455-462
12. Radat & Lanteri-Minet, 2010. Welche Rolle spielt abhängigkeitsbedingtes Verhalten bei Kopfschmerzen durch Medikamentenübergebrauch? Kopfschmerzen, 50(10), 1597-1611.
13. Sarchielli et al., 2016. Psychopathologische Komorbiditäten bei Kopfschmerzen durch Medikamentenübergebrauch: eine multizentrische klinische Studie. European Journal of Neurology, 23(1), S. 85-91.