OnaBotulinumtoxin-A in pazienti con emicrania cronica con storia di malattia breve o lunga (studio BACH) (BACH)

L’onabotulinumtossina-A (OBT-A) è un trattamento preventivo approvato a livello mondiale per i pazienti affetti da emicrania cronica (CM, 1.3, ICHD III 2018). La sua efficacia nel ridurre la frequenza del mal di testa e la disabilità è stata dimostrata da due studi clinici di fase III ben progettati, PREEMPT 1 e 2 e, più recentemente, da alcuni studi sulla vita reale.

Tuttavia, l'uso dell'OBT-A nella pratica clinica reale continua a sollevare alcune questioni: ad esempio la ricerca di una selezione più adeguata dei pazienti, la ricerca di una più adeguata selezione dei pazienti al momento della sospensione e della ripresa del trattamento OBT-A, la ricerca del profilo psicopatologico dei pazienti associati che possa influenzare il trattamento e così via. Inoltre, trovare alcuni indicatori di prognosi buona o cattiva provenienti dall’esperienza di vita reale dell’OBT-A potrebbe essere di aiuto per i medici nell’individuare i migliori candidati al trattamento.

Lo scopo del presente studio è principalmente quello di indagare se la storia dell’emicrania cronica e, più precisamente, la sua durata superiore o inferiore a 10 anni, possa predire l’efficacia del trattamento OBT-A. In altre parole, lo studio mirerà a stabilire se iniziare il trattamento OBT-A precocemente nella vita dei pazienti affetti da CM potrebbe renderlo più efficace.

Poiché i sintomi psichiatrici possono rappresentare fattori prognostici che influenzano l'efficacia del trattamento, il presente studio mirerà anche a valutare se il profilo psicopatologico dei pazienti arruolati possa influenzare l'esito.

Verranno arruolati pazienti consecutivi con CM trattati in centri italiani per le cefalee di livello terziario e classificati in base alla storia di CM (più breve/più lunga di 10 anni).

Obiettivi

Confrontare l’efficacia del trattamento OBT-A in pazienti con storia di CM più breve (1-9 anni) e più lunga (10 o più) anni, in termini di:

• giorni mensili di emicrania (MMD) o mal di testa (MHD).
• farmaci acuti mensili (MAM)
• punteggi delle scale di disabilità (Headache Impact Test, HIT-6; questionario MIDAS per la valutazione della disabilità dell'emicrania)
• intensità e qualità del dolore

Obiettivi

• per indagare se la storia di emicrania cronica (superiore o inferiore a 10 anni) può predire l'efficacia del trattamento OBT-A
• individuare eventuali indicatori di buona o cattiva prognosi presenti tra le comorbidità psichiatriche dei pazienti arruolati

Verranno arruolati pazienti consecutivi con CM (secondo ICHD-3 1.3) trattati in centri italiani per le cefalee, sottoposti a OBT-A.

Metodi Tutti i pazienti compileranno un diario del mal di testa per segnalare gli MMD e i farmaci acuti assunti ogni mese.

La disabilità sarà valutata mediante HIT-6 e MIDAS. Inoltre, l'intensità e la qualità del dolore percepito saranno valutate mediante Numerical Rating Scale (NRS), 11-point Box Scale (BS-11), Present Pain Intensity (PPI), Behavioral Rating Scale (BRS-6) e Short -formare il questionario sul dolore McGill (SF-MPQ).

Il profilo psicopatologico sarà valutato in momenti diversi dello studio mediante i seguenti questionari psicologici: Beck Depression Inventory (BDI-II), State-Trait Anxiety Inventory (STAI-Y), Toronto Alexithymia Scale (TAS-20).

All'arruolamento (T0), prima di iniziare il trattamento, i pazienti dovranno compilare un questionario relativo ai 3 mesi precedenti (fase di screening) comprendente:

• MMD e MHD
• MAMMA
• Scale NRS, BS-11, PPI, BRS-6 e SF-MPQ
• Scala MIDAS e HIT-6
• Questionari BDI-II, STAI-Y, TAS-20 Dopo aver completato il diario e le scale di cui sopra, i pazienti riceveranno il trattamento OBT-A secondo il protocollo PREEMPT.

I pazienti saranno divisi in 2 gruppi in base alla loro storia di CM (durata): A) quelli da 1 a 9 anni e B) quelli con 10 o più anni di storia di CM.

I pazienti verranno rivalutati ogni 3 mesi, ad ogni ciclo OBT-A, durante l'intero anno di trattamento. Ad ogni momento di valutazione i pazienti mostreranno il loro diario delle cefalee con MMD e MAM assunte.

A T3 e T9 (rispettivamente 3 e 9 mesi dopo T0), i pazienti compileranno il questionario comprendente MMD e MAM prelevati nei 3 mesi precedenti, scale di valutazione del dolore, scale MIDAS e HIT-6.

A T6 e T12 (6 e 12 mesi rispettivamente da T0, essendo T12 la valutazione finale) i pazienti dovranno compilare tutti i questionari/scale come a T0.

Risultati Endpoint primario Variazione del numero medio di MMD (o MHD) dal basale ai mesi da 6 a 12 tra i gruppi

Secondario

1. Riduzione del 50% o superiore della MMD dal basale ai mesi da 6 a 12 tra i gruppi
2. variazione del numero di MAM dal basale ai mesi da 6 a 12 tra i gruppi
3. cambiamento nell'intensità del dolore e nei punteggi di qualità dal basale ai mesi da 6 a 12 tra i gruppi
4. cambiamento in termini di profilo psicologico (scale STAI-Y, TAS-20) nei sottogruppi stratificati in base al punteggio Z della scala BDI-II (< 0 ≥ 1,8) tra i gruppi

Analisi statistica I dati verranno raccolti in un database elettronico in forma anonima che sarà protetta da password per ciascun centro partecipante.

Sulla base dell'esito primario (cambiamento durante il follow-up rispetto al basale della MMD), verrà applicato un modello lineare generale con effetti misti, che consentirà di valutare, considerando le dipendenze intra-soggetto e consentendo di utilizzare tutte le osservazioni disponibile per ciascun soggetto (anche se ad esempio dovesse mancare la misurazione di un soggetto al momento Tx), il tempo di interazione gruppo X e stimare se e quando durante il follow-up si verificherà una differenza significativa tra i due gruppi. Secondo uno studio precedente (Vernieri et al, Headache 2019), si prevede che la distribuzione della MMD segua una distribuzione gaussiana, pertanto il modello lineare generale sarà un'ANOVA a effetti misti. Per alcune delle altre variabili (come il numero di analgesici o MIDAS) verrà applicato un modello generalizzato per tenere conto della natura non gaussiana delle loro distribuzioni.

La dimensione del campione è stata predefinita in base al risultato primario con il seguente approccio. Grazie allo studio precedente (Vernieri et al, 2019), è stato possibile stimare le deviazioni standard (SD) delle variazioni della MMD tra le linee di base e i tempi successivi. La deviazione standard massima è stata osservata tra il basale (T0) e T4 (1 anno) ed è stata pari a 8 (con valori molto simili in due centri indipendenti: 7,8 e 8,2). Poiché questa DS è stata stimata su 100 pazienti, l'intervallo di confidenza al 95% per la DS è 7,0-9,3. Al fine di evitare una sottostima della variabilità dell’esito primario, abbiamo quindi fissato la SD pari al limite superiore dell’intervallo di confidenza costruito sulla massima SD riscontrata delle variazioni (vs. basale) durante il follow-up e cioè SD=9,3.

Nella tabella seguente è riportata la dimensione del campione richiesta per avere una potenza del 90% per riconoscere come statisticamente significative (a livello alfa a due code fissato a 0,05) le differenze tra le diminuzioni attese specificate nelle prime due colonne. Poiché i tempi di valutazione al follow-up saranno 4 (T3, T6, T9, T12), la probabilità di errore di tipo I è stata divisa per 4, in modo da mantenere l'errore alfa complessivo al di sotto del 5%.

Nello studio citato è stata osservata una diminuzione dopo 6 mesi di trattamento (e confermata a 12 mesi) di circa 7 giorni di emicrania/mese. Questa diminuzione assoluta corrisponde ad una variazione percentuale di circa il 30-35%. L'ipotesi è che i pazienti cronici da più di 10 anni possano beneficiare meno del trattamento e, in particolare, che tra i due gruppi vi sia una differenza di efficacia di 4 (ipotesi 1) e 6 (ipotesi 2) giorni/mese.

Ipotesi 1 Diminuzione pre-post attesa Gruppo1 (>=10 anni) 5 (DS=9,3) Diminuzione prevista pre-post Gruppo1 (<10 anni) 9 (DS=9,3) Potenza (1-b) 90% a (due code) 0,0125 N Gruppo1 115 N Gruppo1 115

Ipotesi 2 Diminuzione prevista pre-post Gruppo1 (>=10 anni) 4 (SD=9,3) Diminuzione prevista pre-post Gruppo1 (<10 anni) 10 (DS=9,3) Potenza (1-b) 90% a (due code) 0,0125 N Gruppo1 52 N Gruppo1 52

Con questi numeri è anche possibile calcolare che ci sarà una probabilità del 90% di riconoscere come statisticamente significativa (al livello alfa 0,05) la dimensione dell'effetto standardizzata f=0,08 (ipotesi 1) e f=0,12 (ipotesi 2) per il Tempo di interazione Gruppo X. Il calcolo dell'interazione si è basato su un'ANOVA con 4 misurazioni ripetute dopo T0 (T3, T6, T9, T12), assumendo la stessa correlazione tra le valutazioni di follow-up di base osservate nello studio di Vernieri et al, 2019 e applicando un correzione per mancanza di sfericità epsilon=0,9. Considerando che f=0.10 è convenzionalmente classificabile come “piccolo”, il numero di valori indicato consente quindi di essere sensibili a piccole variazioni (anche se clinicamente rilevanti).

Riferimenti

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