OnaBotulinumtoxin-A u pacjentów z przewlekłą migreną z krótką lub długą historią choroby (badanie BACH) (BACH)

Onabotulinumtoxin-A (OBT-A) to zatwierdzony na całym świecie lek profilaktyczny dla pacjentów cierpiących na przewlekłą migrenę (CM, 1.3, ICHD III 2018). Jego skuteczność w zmniejszaniu częstotliwości bólów głowy i niepełnosprawności została wykazana w dwóch dobrze zaprojektowanych badaniach klinicznych III fazy, PREEMPT 1 i 2, a ostatnio w niektórych badaniach z życia wziętych.

Jednakże stosowanie OBT-A w rzeczywistej praktyce klinicznej wciąż stwarza pewne problemy: tj. poszukiwanie bardziej adekwatnej selekcji pacjentów podczas przerywania i wznawiania leczenia OBT-A, znajdowanie powiązanego profilu psychopatologicznego pacjentów, który może mieć wpływ leczenie i tak dalej. Co więcej, znalezienie wskaźników dobrego lub złego rokowania na podstawie rzeczywistych doświadczeń OBT-A mogłoby pomóc klinicystom w wyłonieniu najlepszych kandydatów do leczenia.

Celem niniejszego badania jest przede wszystkim sprawdzenie, czy historia przewlekłej migreny, a dokładniej czas jej trwania przekraczający lub krótszy niż 10 lat, pozwala przewidzieć skuteczność leczenia OBT-A. Innymi słowy, badanie będzie miało na celu ustalenie, czy rozpoczęcie leczenia OBT-A na wcześniejszym etapie życia pacjentów z miopatią może zwiększyć jego skuteczność.

Ponieważ objawy psychiatryczne mogą stanowić czynniki prognostyczne wpływające na skuteczność leczenia, niniejsze badanie będzie miało również na celu ocenę, czy profil psychopatologiczny włączonych pacjentów może mieć wpływ na wynik.

Do badania będą włączani kolejni pacjenci z miopatią, leczeni we włoskich ośrodkach leczenia bólu głowy trzeciego stopnia i sklasyfikowani na podstawie historii miopatii (krótszej/dłuższej niż 10 lat).

Celuje

Porównanie skuteczności leczenia OBT-A u pacjentów z krótszą (1-9 lat) i dłuższą (10 lub dłuższą) historią CM pod kątem:

• miesięczne dni z migreną (MMD) lub bólem głowy (MHD).
• miesięczne leki ostre (MAM)
• skale niepełnosprawności (test wpływu bólu głowy, HIT-6; kwestionariusz oceny niepełnosprawności migrenowej MIDAS)
• intensywność i jakość bólu

Cele

• w celu zbadania, czy historia przewlekłej migreny (dłuższa lub krótsza niż 10 lat) pozwala przewidzieć skuteczność leczenia OBT-A
• znalezienie możliwych wskaźników dobrego lub złego rokowania wśród chorób psychicznych współistniejących u włączonych pacjentów

Do badania będą włączani kolejni pacjenci z miopatią (zgodnie z ICHD-3 1.3) leczeni we włoskich ośrodkach leczenia bólu głowy, przechodzący OBT-A.

Metody Wszyscy pacjenci będą co miesiąc wypełniać dzienniczek bólu głowy, w którym będą zgłaszać MMD i leki przyjmowane doraźnie.

Niepełnosprawność będzie oceniana za pomocą HIT-6 i MIDAS. Ponadto intensywność i jakość odczuwanego bólu będą oceniane za pomocą Numerycznej Skali Oceny (NRS), 11-punktowej Skali Boxowej (BS-11), Aktualnego Natężenia Bólu (PPI), Skali Oceny Zachowania (BRS-6) e Krótkiej -formularz Kwestionariusz Bólu McGilla (SF-MPQ).

Profil psychopatologiczny będzie oceniany w różnych momentach badania za pomocą następujących kwestionariuszy psychologicznych: Inwentarz Depresji Becka (BDI-II), Inwentarz Stanu i Cechy Lęku (STAI-Y), Skala Aleksytymii Toronto (TAS-20).

Podczas rejestracji (T0), przed rozpoczęciem leczenia, pacjenci będą musieli wypełnić kwestionariusz dotyczący poprzednich 3 miesięcy (faza przesiewowa), zawierający:

• MMD i MHD
• MAM
• Wagi NRS, BS-11, PPI, BRS-6 i SF-MPQ
• Skala MIDAS e HIT-6
• Kwestionariusze BDI-II, STAI-Y, TAS-20 Po wypełnieniu dzienniczka i powyższych skal pacjenci zostaną poddani leczeniu OBT-A zgodnie z protokołem PREEMPT.

Pacjenci zostaną podzieleni na 2 grupy w zależności od historii CM (czasu trwania): A) pacjenci od 1 do 9 lat i B) pacjenci z 10 lub więcej lat historii CM.

Pacjenci będą poddawani ponownej ocenie co 3 miesiące, w każdym cyklu OBT-A, przez cały rok leczenia. Podczas każdej oceny pacjenci będą okazywać dziennik bólów głowy z pobranymi MMD i MAM.

W T3 i T9 (odpowiednio 3 i 9 miesięcy po T0) pacjenci wypełnią kwestionariusz zawierający MMD i MAM wykonane w ciągu ostatnich 3 miesięcy, skale oceny bólu, skale MIDAS i HIT-6.

W T6 i T12 (odpowiednio 6 i 12 miesięcy od T0, przy czym T12 jest oceną końcową) pacjenci będą musieli wypełnić wszystkie kwestionariusze/skale jak w T0.

Wyniki Pierwszorzędowy punkt końcowy Zmiana średniej liczby MMD (lub MHD) w porównaniu z wartością wyjściową do miesięcy od 6 do 12 pomiędzy grupami

Wtórny

1. Zmniejszenie MMD o 50% lub więcej od wartości wyjściowych do miesięcy 6 do 12 pomiędzy grupami
2. zmiana liczby MAM w porównaniu z wartością wyjściową do miesięcy od 6 do 12 pomiędzy grupami
3. zmiana intensywności bólu i wyników jakości od wartości wyjściowej do miesięcy od 6 do 12 pomiędzy grupami
4. zmiana w zakresie profilu psychologicznego (skale STAI-Y, TAS-20) w podgrupach stratyfikowanych na podstawie wyniku Z skali BDI-II (< 0 ≥ 1,8) pomiędzy grupami

Analiza statystyczna Dane będą gromadzone w elektronicznej bazie danych w formie anonimowej, która będzie chroniona hasłem dla każdego centrum uczestnika.

Na podstawie wyniku pierwotnego (zmiana w trakcie obserwacji vs. wartość wyjściowa MMD) zostanie zastosowany ogólny model liniowy z efektami mieszanymi, który pozwoli na ocenę z uwzględnieniem zależności wewnątrzobiektowych i umożliwi wykorzystanie wszystkich obserwacji dostępne dla każdego pacjenta (nawet jeśli np. powinien brakować pomiaru pacjenta w momencie Tx), czas interakcji w grupie X oraz oszacowanie, czy i kiedy podczas obserwacji wystąpi istotna różnica między obiema grupami. Według poprzedniego badania (Vernieri i in., Headache 2019) oczekuje się, że rozkład MMD będzie zgodny z rozkładem Gaussa, dlatego też ogólny model liniowy będzie ANOVA z efektami mieszanymi. W przypadku niektórych pozostałych zmiennych (takich jak liczba leków przeciwbólowych lub MIDAS) zastosowany zostanie uogólniony model uwzględniający niegaussowski charakter ich rozkładów.

Wielkość próby została z góry zdefiniowana zgodnie z głównym wynikiem, przy zastosowaniu następującego podejścia. Dzięki wcześniejszemu badaniu (Vernieri i in., 2019) możliwe było oszacowanie odchyleń standardowych (SD) zmian MMD pomiędzy wartościami wyjściowymi a kolejnymi czasami. Maksymalne odchylenie standardowe zaobserwowano pomiędzy wartością wyjściową (T0) a T4 (1 rok) i wyniosło 8 (przy bardzo podobnych wartościach w dwóch niezależnych ośrodkach: 7,8 i 8,2). Ponieważ SD oszacowano na 100 pacjentach, 95% przedział ufności dla SD wynosi 7,0-9,3. Aby uniknąć niedoszacowania zmienności pierwotnego wyniku, ustaliliśmy zatem SD równą górnej granicy przedziału ufności zbudowanego na maksymalnym SD znalezionym dla zmian (vs. wartości wyjściowej) podczas obserwacji i wynosi SD=9,3.

W poniższej tabeli podano wielkość próby wymaganą, aby mieć moc 90%, aby uznać za statystycznie istotne (przy dwustronnym poziomie alfa ustawionym na 0,05) różnice pomiędzy oczekiwanymi spadkami określonymi w pierwszych dwóch kolumnach. Ponieważ czasy oceny w trakcie obserwacji wyniosą 4 (T3, T6, T9, T12), prawdopodobieństwo błędu typu I podzielono przez 4, aby utrzymać ogólny błąd alfa poniżej 5%.

W cytowanym badaniu zaobserwowano spadek po 6 miesiącach leczenia (i potwierdzony po 12 miesiącach) występowania migreny przez około 7 dni/miesiąc. Ten bezwzględny spadek odpowiadał procentowej zmianie wynoszącej około 30–35%. Hipoteza jest taka, że ​​pacjenci przewlekle trwający dłużej niż 10 lat mogą odnieść mniejsze korzyści z leczenia, a w szczególności pomiędzy obiema grupami występuje różnica w skuteczności wynosząca 4 (hipoteza 1) i 6 (hipoteza 2) dni/miesiąc.

Hipoteza 1 Oczekiwany spadek przed i po Grupa 1 (>=10 lat) 5 (SD=9,3) Oczekiwany spadek przed i po Grupa 1 (<10 lat) 9 (SD=9,3) Moc (1-b) 90% a (dwustronny) 0,0125 N Grupa 1 115 N Grupa 1 115

Hipoteza 2 Oczekiwany spadek przed i po Grupa 1 (>=10 lat) 4 (SD=9,3) Oczekiwany spadek przed i po Grupa 1 (<10 lat) 10 (SD=9,3) Moc (1-b) 90% a (dwustronny) 0,0125 N Grupa 1 52 N Grupa 1 52

Mając te liczby można także obliczyć, że z prawdopodobieństwem 90% uznamy za statystycznie istotne (na poziomie alfa 0,05) standaryzowaną wielkość efektu f=0,08 (hipoteza 1) i f=0,12 (hipoteza 2) dla interakcji Czas Grupa X. Obliczenia interakcji przeprowadzono na podstawie analizy ANOVA z 4 powtarzanymi pomiarami po T0 (T3, T6, T9, T12), zakładając tę ​​samą korelację między wyjściowymi ocenami uzupełniającymi zaobserwowanymi w badaniu Vernieri i in., 2019 i stosując poprawka na brak sferyczności epsilon=0,9. Biorąc pod uwagę, że f=0,10 można tradycyjnie sklasyfikować jako „małe”, wskazana liczba wartości pozwala zatem na wrażliwość na małe zmiany (nawet jeśli są istotne klinicznie).

Bibliografia

1. Komitet Klasyfikacji Bólów Głowy Międzynarodowego Towarzystwa Bólu Głowy (IHS). Międzynarodowa Klasyfikacja Bólów Głowy, wydanie 3. Ból głowy 2018, tom. 38 ust. 1 1-211
2. Bendtsen i in. Wytyczne dotyczące stosowania onabotulinumtoxinA w przewlekłej migrenie: konsensus Europejskiej Federacji Bólu Głowy. J. Ból głowy. Ból. 2018;19:91.
3. Aurora i in. OnabotulinumtoxinA w leczeniu przewlekłej migreny: Wyniki randomizowanej, kontrolowanej placebo fazy badania PREEMPT 1, prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. Ból głowy. 2010;30:793-803.
4. Diener i in. OnabotulinumtoxinA w leczeniu przewlekłej migreny: Wyniki randomizowanej, kontrolowanej placebo fazy badania PREEMPT 2, prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. Ból głowy. 2010:30:804-814.
5. Aurora i in. Onabotulinumtoxin A w leczeniu przewlekłej migreny: zbiorcze analizy 56-tygodniowego programu klinicznego PREEMPT. Ból głowy. 2011;51:1358-1373.
6. Blumenfeld i in. Długoterminowe badanie skuteczności i bezpieczeństwa OnabotulinumtoxinA w zapobieganiu przewlekłej migrenie: badanie COMPEL. J. Ból głowy. Ból. 2018;5:1-12.
7. Sarchielli i in. Przerwanie leczenia onabotuliną po pierwszych dwóch cyklach może nie być uzasadnione: Wyniki monocentrycznego badania prospektywnego z życia wziętego dotyczącego przewlekłej migreny. Przedni Neurol. 2017;8:655.
8. Ahmed i in. Otwarte badanie prospektywne dotyczące rzeczywistego zastosowania toksyny botulinowej A w leczeniu przewlekłej migreny: badanie REPOSE. J. Ból głowy. Ból. 2019; 20:26.
9. Vernieri i in. Onabotulinumtoxin-A w przewlekłej migrenie: czy należy zmienić moment i definicję statusu osoby niereagującej? Sugestie z prawdziwego włoskiego doświadczenia wieloośrodkowego. Ból głowy. wrzesień 2019;59(8):1300-1309.
10. Cupini i in., 2009. Zaburzenie obsesyjno-kompulsywne i migrena z bólem głowy spowodowanym nadużywaniem leków. Ból głowy, 49(7), 1005-1013.
11. Guidetti i in., 1998. Ból głowy i współistniejące choroby psychiczne: aspekty kliniczne i wyniki w 8-letnim badaniu kontrolnym. Ból głowy.18:455-462
12. Radat i Lanteri-Minet, 2010. Jaka jest rola zachowań związanych z uzależnieniem w bólach głowy spowodowanych nadużywaniem leków? Ból głowy, 50(10), 1597-1611.
13. Sarchielli i in., 2016. Współistniejące choroby psychopatologiczne w bólach głowy spowodowanych nadużywaniem leków: wieloośrodkowe badanie kliniczne. European Journal of Neurology, 23(1), s. 85-91.