OnaBotulinumtoxin-A chez les patients atteints de migraine chronique ayant des antécédents de maladie courts ou longs (l'étude BACH) (BACH)

L'onabotulinumtoxine-A (OBT-A) est un traitement préventif approuvé dans le monde entier pour les patients souffrant de migraine chronique (CM, 1.3, ICHD III 2018). Son efficacité dans la réduction de la fréquence des maux de tête et du handicap a été démontrée par deux essais cliniques de phase III bien conçus, PREEMPT 1 et 2 et, plus récemment, par certaines études réelles.

Cependant, l'utilisation de l'OBT-A dans la pratique clinique réelle soulève encore quelques problèmes : à savoir la recherche d'une sélection plus adéquate des patients, lors de l'arrêt du traitement par OBT-A et lors de sa reprise, la recherche du profil psychopathologique des patients associés pouvant influencer le traitement, etc. De plus, trouver des indicateurs de bon ou de mauvais pronostic provenant de l'expérience réelle de l'OBT-A pourrait aider les cliniciens à identifier les meilleurs candidats au traitement.

Le but de la présente étude est principalement de déterminer si l'histoire de la migraine chronique et, plus précisément, sa durée supérieure ou inférieure à 10 ans, peut prédire l'efficacité du traitement OBT-A. En d’autres termes, l’étude visera à déterminer si le début du traitement OBT-A plus tôt dans la vie des patients atteints de CM pourrait le rendre plus efficace.

Étant donné que les symptômes psychiatriques peuvent représenter des facteurs pronostiques influençant l'efficacité du traitement, la présente étude visera également à évaluer si le profil psychopathologique des patients inscrits peut influencer le résultat.

Patients CM consécutifs traités dans des centres italiens de traitement des céphalées de niveau tertiaire et classés selon les antécédents de CM (plus courts/plus longs que 10 ans) seront inscrits.

Objectifs

Comparer l'efficacité du traitement OBT-A chez les patients ayant des antécédents de CM plus courts (1 à 9 ans) et plus longs (10 ans ou plus), en termes de :

• jours mensuels de migraine (MMD) ou de maux de tête (MHD)
• médicaments aigus mensuels (MAM)
• scores des échelles d’invalidité (Headache Impact Test, HIT-6 ; Migraine Disability Assessment MIDAS questionnaire)
• intensité et qualité de la douleur

Objectifs

• pour déterminer si les antécédents de migraine chronique (plus ou moins de 10 ans) peuvent prédire l'efficacité du traitement OBT-A
• trouver des indicateurs possibles de bon ou de mauvais pronostic parmi les comorbidités psychiatriques des patients inscrits

Patients CM consécutifs (selon ICHD-3 1.3) traités dans des centres italiens de céphalées, subissant un OBT-A, seront inscrits.

Méthodes Tous les patients rempliront un journal des maux de tête pour signaler les MMD et les médicaments aigus pris chaque mois.

Le handicap sera évalué au moyen de HIT-6 et MIDAS. De plus, l'intensité et la qualité de la douleur perçue seront évaluées au moyen de l'échelle d'évaluation numérique (NRS), de l'échelle de boîte à 11 points (BS-11), de l'intensité de la douleur actuelle (PPI), de l'échelle d'évaluation comportementale (BRS-6) et courte -formulaire McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ).

Le profil psychopathologique sera évalué à différents moments de l'étude au moyen des questionnaires psychologiques suivants : Beck Depression Inventory (BDI-II), State-Trait Anxiety Inventory (STAI-Y), Toronto Alexithymia Scale (TAS-20).

Lors de l'inscription (T0), avant de commencer le traitement, les patients devront remplir un questionnaire sur les 3 mois précédents (phase de dépistage) comprenant :

• MMD et MHD
• MAM
• Balances NRS, BS-11, PPI, BRS-6 et SF-MPQ
• Balance MIDAS et HIT-6
• Questionnaires BDI-II, STAI-Y, TAS-20 Après avoir rempli le journal et les échelles ci-dessus, les patients recevront un traitement OBT-A selon le protocole PREEMPT.

Les patients seront divisés en 2 groupes selon leurs antécédents de CM (durée) : A) ceux de 1 à 9 ans et B) ceux ayant 10 ans ou plus d'antécédents de CM.

Les patients seront réévalués tous les 3 mois, à chaque cycle OBT-A, pendant toute l'année de traitement. À chaque moment d'évaluation, les patients montreront leur journal des maux de tête avec prise de MMD et de MAM.

À T3 et T9 (respectivement 3 et 9 mois après T0), les patients rempliront le questionnaire comprenant le MMD et le MAM pris au cours des 3 mois précédents, les échelles d'évaluation de la douleur, les échelles MIDAS et HIT-6.

A T6 et T12 (respectivement 6 et 12 mois à partir de T0, T12 étant l'évaluation finale) les patients devront remplir tous les questionnaires/échelles comme à T0.

Résultats Critère d'évaluation principal Modification du nombre moyen de MMD (ou MHD) entre le départ et les mois 6 à 12 entre les groupes

Secondaire

1. Réduction de 50 % ou plus de la DMM entre le départ et les mois 6 à 12 entre les groupes
2. changement du nombre de MAM entre le départ et les mois 6 à 12 entre les groupes
3. changement dans l'intensité de la douleur et les scores de qualité entre le départ et les mois 6 à 12 entre les groupes
4. changement en termes de profil psychologique (échelles STAI-Y, TAS-20) dans les sous-groupes stratifiés sur la base du score Z de l'échelle BDI-II (< 0 ≥ 1,8) entre les groupes

Analyse statistique Les données seront collectées dans une base de données électronique sous forme anonyme qui sera protégée par un mot de passe pour chaque centre participant.

Sur la base du résultat principal (changement au cours du suivi par rapport à la ligne de base du MMD), un modèle linéaire général avec des effets mixtes sera appliqué, ce qui permettra d'évaluer, en tenant compte des dépendances intra-sujets et en permettant d'utiliser toutes les observations. disponible pour chaque sujet (même si par exemple la mesure d'un sujet à l'instant Tx devrait manquer), le temps d'interaction X groupe et estimer si et quand au cours du suivi une différence significative entre les deux groupes se produira. Selon une étude précédente (Vernieri et al, Headache 2019), la distribution du MMD devrait suivre une distribution gaussienne, le modèle linéaire général sera donc une ANOVA à effets mixtes. Pour certaines des autres variables (comme le nombre d'analgésiques ou MIDAS), un modèle généralisé sera appliqué pour prendre en compte la nature non gaussienne de leurs distributions.

La taille de l'échantillon a été prédéfinie en fonction du résultat principal avec l'approche suivante. Grâce à l'étude précédente (Vernieri et al, 2019), il a été possible d'estimer les écarts types (SD) des changements de MMD entre les lignes de base et les temps ultérieurs. L'écart type maximum a été observé entre l'inclusion (T0) et T4 (1 an) et était de 8 (avec des valeurs très similaires dans deux centres indépendants : 7,8 et 8,2). Puisque cet ET a été estimé sur 100 patients, l'intervalle de confiance à 95 % pour l'ET est compris entre 7,0 et 9,3. Afin d'éviter une sous-estimation de la variabilité du résultat principal, nous avons donc fixé l'écart-type égal à la limite supérieure de l'intervalle de confiance construit sur l'écart-type maximum trouvé des variations (vs. référence) pendant le suivi et c'est SD=9,3.

Dans le tableau suivant, il est indiqué la taille de l'échantillon requise pour avoir une puissance de 90 % pour reconnaître comme statistiquement significatives (au niveau alpha bilatéral fixé à 0,05) les différences entre les diminutions attendues spécifiées dans les deux premières colonnes. Puisque les temps d'évaluation au suivi seront de 4 (T3, T6, T9, T12), la probabilité d'erreur de type I a été divisée par 4, afin de maintenir l'erreur alpha globale en dessous de 5 %.

Dans l'étude citée, une diminution après 6 mois de traitement (et confirmée à 12 mois) d'environ 7 jours de migraine/mois a été observée. Cette diminution absolue correspondait à une variation en pourcentage d'environ 30 à 35 %. L'hypothèse est que les patients chroniques de plus de 10 ans pourraient moins bénéficier du traitement et, en particulier, qu'entre les deux groupes il existe une différence d'efficacité de 4 (hypothèse 1) et 6 (hypothèse 2) jours/mois.

Hypothèse 1 Diminution pré-post attendue Groupe 1 (>=10 ans) 5 (SD=9,3) Diminution attendue avant et après Groupe 1 (<10 ans) 9 (SD=9,3) Puissance (1-b) 90 % a (bilatéral) 0,0125 N Groupe1 115 N Groupe1 115

Hypothèse 2 Diminution pré-post attendue Groupe 1 (>=10 ans) 4 (SD=9,3) Diminution attendue avant et après Groupe 1 (<10 ans) 10 (SD=9,3) Puissance (1-b) 90 % a (bilatéral) 0,0125 N Groupe1 52 N Groupe1 52

Avec ces chiffres, il est également possible de calculer qu'il y aura une probabilité de 90 % de reconnaître comme statistiquement significative (au niveau alpha 0,05) la taille d'effet standardisée f=0,08 (hypothèse 1) et f=0,12 (hypothèse 2) pour l'interaction Temps Groupe X. Le calcul de l'interaction était basé sur une ANOVA avec 4 mesures répétées après T0 (T3, T6, T9, T12), en supposant la même corrélation entre les évaluations de suivi de base observées dans l'étude de Vernieri et al, 2019 et en appliquant une correction du manque de sphéricité epsilon=0,9. Considérant que f=0,10 est classiquement classifiable comme « petit », le nombre de valeurs indiqué permet donc d'être sensible à de petites variations (même si cliniquement pertinentes).

Les références

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