OnaBotulinumtoxin-A em pacientes com enxaqueca crônica com histórico de doença curto ou longo (o estudo BACH) (BACH)

A onabotulinumtoxina-A (OBT-A) é um tratamento preventivo aprovado mundialmente para pacientes que sofrem de enxaqueca crônica (CM, 1.3, ICHD III 2018). A sua eficácia na redução da frequência e incapacidade das dores de cabeça foi demonstrada por dois ensaios clínicos de fase III bem concebidos, PREEMPT 1 e 2 e, mais recentemente, por alguns estudos da vida real.

No entanto, o uso da OBT-A na prática clínica do mundo real ainda tem levantado algumas questões: ou seja, a busca por uma seleção mais adequada dos pacientes, ao interromper o tratamento da OBT-A e ao retomá-lo, encontrar o perfil psicopatológico dos pacientes associados possivelmente influenciando o tratamento e assim por diante. Além disso, encontrar alguns indicadores de bom ou mau prognóstico provenientes da experiência da vida real da OBT-A poderia ajudar os médicos a individualizar os melhores candidatos ao tratamento.

O objetivo do presente estudo é principalmente investigar se a história de enxaqueca crônica e, mais precisamente, sua duração superior ou inferior a 10 anos, pode prever a eficácia do tratamento OBT-A. Em outras palavras, o estudo terá como objetivo estabelecer se o início do tratamento com OBT-A mais cedo na vida dos pacientes com CM poderia torná-lo mais eficaz.

Como os sintomas psiquiátricos podem representar fatores prognósticos que influenciam a eficácia do tratamento, o presente estudo também terá como objetivo avaliar se o perfil psicopatológico dos pacientes inscritos pode influenciar o desfecho.

Pacientes consecutivos com CM tratados em centros italianos de cefaleia de nível terciário e classificados de acordo com o histórico de CM (menor/maior que 10 anos) serão inscritos.

Mira

Comparar a eficácia do tratamento OBT-A em pacientes com história de CM mais curta (1-9 anos) e mais longa (10 ou mais), em termos de:

• dias mensais de enxaqueca (MMD) ou dor de cabeça (MHD)
• medicamentos agudos mensais (MAM)
• pontuações de escalas de incapacidade (Teste de Impacto de Dor de Cabeça, HIT-6; Questionário MIDAS de Avaliação de Incapacidade de Enxaqueca)
• intensidade e qualidade da dor

Objetivos

• investigar se a história de enxaqueca crônica (mais ou menos de 10 anos) pode prever a eficácia do tratamento OBT-A
• encontrar possíveis indicadores de bom ou mau prognóstico entre as comorbidades psiquiátricas dos pacientes inscritos

Pacientes consecutivos com CM (de acordo com ICHD-3 1.3) tratados em centros italianos de dor de cabeça, submetidos a OBT-A, serão inscritos.

Métodos Todos os pacientes preencherão um diário de dor de cabeça para relatar MMDs e medicamentos agudos tomados todos os meses.

A deficiência será avaliada por meio do HIT-6 e MIDAS. Além disso, a intensidade e a qualidade da dor percebida serão avaliadas por meio de Escala de Avaliação Numérica (NRS), Escala Box de 11 pontos (BS-11), Intensidade de Dor Presente (PPI), Escala de Avaliação Comportamental (BRS-6) e Escala Curta. -formulário Questionário de Dor McGill (SF-MPQ).

O perfil psicopatológico será avaliado nos diferentes momentos do estudo por meio dos seguintes questionários psicológicos: Inventário de Depressão de Beck (BDI-II), Inventário de Ansiedade Traço-Estado (STAI-Y), Escala de Alexitimia de Toronto (TAS-20).

No momento da inscrição (T0), antes de iniciar o tratamento, os pacientes deverão preencher um questionário sobre os 3 meses anteriores (fase de triagem) incluindo:

• MMD e MHD
• MAM
• Escalas NRS, BS-11, PPI, BRS-6 e SF-MPQ
• Escala MIDAS e HIT-6
• Questionários BDI-II, STAI-Y, TAS-20 Após preencher o diário e as escalas acima, os pacientes receberão tratamento OBT-A de acordo com o protocolo PREEMPT.

Os pacientes serão divididos em 2 grupos de acordo com a história de MC (duração): A) aqueles de 1 a 9 anos e B) aqueles com 10 ou mais anos de história de MC.

Os pacientes serão reavaliados a cada 3 meses, a cada ciclo OBT-A, durante todo o ano de tratamento. Em cada momento de avaliação, os pacientes mostrarão seu diário de dores de cabeça com MMD e MAM realizados.

Em T3 e T9 (3 e 9 meses respectivamente após T0), os pacientes preencherão o questionário incluindo MMD e MAM realizados nos 3 meses anteriores, escalas de avaliação de dor, escalas MIDAS e HIT-6.

Em T6 e T12 (6 e 12 meses respectivamente de T0, sendo T12 a avaliação final) os pacientes deverão preencher todos os questionários/escalas como em T0.

Desfechos Desfecho primário Alteração no número médio de MMD (ou MHD) desde o início até os meses 6 a 12 entre os grupos

Secundário

1. Redução de 50% ou mais no MMD desde o início até os meses 6 a 12 entre os grupos
2. mudança no número de MAM desde o início até os meses 6 a 12 entre os grupos
3. mudança na intensidade da dor e nos escores de qualidade desde o início até os meses 6 a 12 entre os grupos
4. mudança no perfil psicológico (escalas IDATE-Y, TAS-20) nos subgrupos estratificados com base no escore Z da escala BDI-II (< 0 ≥ 1,8) entre os grupos

Análise estatística Os dados serão coletados em um banco de dados eletrônico de forma anônima que será protegido por senha para cada centro participante.

Com base no resultado primário (mudança durante o acompanhamento vs. linha de base do MMD), será aplicado um modelo linear geral com efeitos mistos, que permitirá avaliar, considerando as dependências dentro do sujeito e permitindo usar todas as observações disponível para cada sujeito (mesmo que, por exemplo, a medição de um sujeito no momento Tx deva estar faltando), o tempo de interação X grupo e estimar se e quando durante o acompanhamento ocorrerá uma diferença significativa entre os dois grupos. De acordo com um estudo anterior (Vernieri et al, Headache 2019), espera-se que a distribuição do MMD siga uma distribuição gaussiana, portanto, o modelo linear geral será uma ANOVA de efeitos mistos. Para algumas das outras variáveis ​​(como o número de analgésicos ou MIDAS) será aplicado um modelo generalizado para ter em conta a natureza não gaussiana das suas distribuições.

O tamanho da amostra foi predefinido de acordo com o desfecho primário com a seguinte abordagem. Graças ao estudo anterior (Vernieri et al, 2019), foi possível estimar os desvios padrão (DP) das alterações do MMD entre as linhas de base e os tempos subsequentes. O desvio padrão máximo foi observado entre o início do estudo (T0) e T4 (1 ano) e foi de 8 (com valores muito semelhantes em dois centros independentes: 7,8 e 8,2). Como este DP foi estimado em 100 pacientes, o intervalo de confiança de 95% para o DP é de 7,0-9,3. Para evitar a subestimação da variabilidade do desfecho primário, definimos, portanto, o DP igual ao limite superior do intervalo de confiança construído sobre o DP máximo encontrado das variações (vs. linha de base) durante o acompanhamento e isso é DP = 9,3.

Na tabela a seguir é relatado o tamanho da amostra necessário para ter um poder de 90% para reconhecer como estatisticamente significativas (no nível alfa bicaudal definido em 0,05) as diferenças entre as diminuições esperadas especificadas nas duas primeiras colunas. Como os tempos de avaliação no seguimento serão 4 (T3, T6, T9, T12), a probabilidade de erro do tipo I foi dividida por 4, de forma a manter o erro alfa global abaixo de 5%.

No estudo citado foi observada uma diminuição após 6 meses de tratamento (e confirmada aos 12 meses) de cerca de 7 dias de enxaqueca/mês. Esta diminuição absoluta correspondeu a uma variação percentual de cerca de 30-35%. A hipótese é que pacientes crônicos com mais de 10 anos possam se beneficiar menos com o tratamento e, principalmente, que entre os dois grupos haja uma diferença de eficácia de 4 (hipótese 1) e 6 (hipótese 2) dias/mês.

Hipótese 1 Diminuição pré-pós esperada Grupo1 (>=10a) 5 (DP=9,3) Diminuição pré-pós esperada Grupo 1 (<10 anos) 9 (DP=9,3) Potência (1-b) 90% a (bicaudal) 0,0125 N Grupo1 115 N Grupo1 115

Hipótese 2 Diminuição pré-pós esperada Grupo1 (>=10a) 4 (DP=9,3) Diminuição pré-pós esperada Grupo 1 (<10 anos) 10 (DP=9,3) Potência (1-b) 90% a (bicaudal) 0,0125 N Grupo1 52 N Grupo1 52

Com esses números também é possível calcular que haverá uma probabilidade de 90% de reconhecer como estatisticamente significativo (no nível alfa 0,05) o tamanho do efeito padronizado f=0,08 (hipótese1) e f=0,12 (hipótese 2) para a interação Tempo Grupo X. O cálculo da interação foi baseado em uma ANOVA com 4 medidas repetidas após T0 (T3, T6, T9, T12), assumindo a mesma correlação entre as avaliações basais de acompanhamento observadas no estudo de Vernieri et al, 2019 e aplicando um correção por falta de esfericidade épsilon=0,9. Considerando que f=0,10 é convencionalmente classificável como “pequeno”, o número de valores indicado permite, portanto, ser sensível a pequenas variações (mesmo que clinicamente relevantes).

Referências

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