ОнаБотулинумтоксин-А у пациентов с хронической мигренью с коротким или длительным анамнезом заболевания (исследование BACH) (BACH)

Онаботулотоксин-А (ОБТ-А) — одобренное во всем мире профилактическое средство для пациентов, страдающих хронической мигренью (CM, 1.3, ICHD III 2018). Его эффективность в снижении частоты головной боли и инвалидности была продемонстрирована двумя хорошо спланированными клиническими исследованиями III фазы, PREEMPT 1 и 2, а также, совсем недавно, некоторыми реальными исследованиями.

Однако использование ОБТ-А в реальной клинической практике по-прежнему вызывает некоторые проблемы: а именно: поиск более адекватного отбора пациентов, при прекращении лечения ОБТ-А и при его возобновлении выявление психопатологического профиля сопутствующих пациентов, возможно влияющего на лечение и так далее. Более того, обнаружение некоторых показателей хорошего или плохого прогноза, исходя из реального опыта OBT-A, может помочь врачам определить лучших кандидатов на лечение.

Целью настоящего исследования является главным образом изучение того, может ли история хронической мигрени, а точнее, ее продолжительность более или менее 10 лет, предсказать эффективность лечения ОБТ-А. Другими словами, исследование будет направлено на то, чтобы установить, может ли начало лечения ОБТ-А на более раннем этапе жизни пациентов с ВМ сделать его более эффективным.

Поскольку психиатрические симптомы могут представлять собой прогностические факторы, влияющие на эффективность лечения, настоящее исследование также будет направлено на оценку того, может ли психопатологический профиль включенных пациентов повлиять на результат.

Будут включены пациенты с ВМ, последовательно проходившие лечение в итальянских центрах головной боли третичного уровня и классифицированные в соответствии с историей КМ (короче/более 10 лет).

Цели

Сравнить эффективность лечения ОБТ-А у пациентов с более коротким (1-9 лет) и более длительным (10 и более лет) анамнезом ВМ по следующим показателям:

• дни ежемесячной мигрени (MMD) или головной боли (MHD)
• ежемесячные неотложные лекарства (MAM)
• шкалы инвалидности (тест на головную боль, HIT-6; опросник MIDAS для оценки инвалидности при мигрени)
• интенсивность и качество боли

Цели

• выяснить, может ли история хронической мигрени (более или менее 10 лет) предсказать эффективность лечения OBT-A.
• найти возможные индикаторы хорошего или плохого прогноза среди сопутствующих психиатрических заболеваний у включенных пациентов.

Будут включены последовательные пациенты с ВМ (в соответствии с ICHD-3 1.3), проходившие лечение в итальянских центрах головной боли и проходящие OBT-A.

Методы. Все пациенты ежемесячно заполняют дневник головной боли, чтобы сообщать о приеме ММД и препаратов неотложной помощи.

Инвалидность будет оцениваться с помощью HIT-6 и MIDAS. Кроме того, интенсивность и качество воспринимаемой боли будут оцениваться с помощью числовой рейтинговой шкалы (NRS), 11-балльной шкалы (BS-11), текущей интенсивности боли (PPI), поведенческой рейтинговой шкалы (BRS-6). -форма опросника Макгилла по боли (SF-MPQ).

Психопатологический профиль будет оцениваться в разные периоды исследования с помощью следующих психологических опросников: опросник депрессии Бека (BDI-II), опросник состояния тревожности (STAI-Y), шкала алекситимии Торонто (TAS-20).

При зачислении (Т0), прежде чем начать лечение, пациенты должны будут заполнить анкету за предыдущие 3 месяца (этап скрининга), включая:

• ММД и МГД
• МАМ
• Весы NRS, BS-11, PPI, BRS-6 и SF-MPQ
• Шкала MIDAS e HIT-6
• Анкеты BDI-II, STAI-Y, TAS-20. После заполнения дневника и приведенных выше шкал пациенты будут получать лечение OBT-A в соответствии с протоколом PREEMPT.

Пациенты будут разделены на 2 группы в соответствии с историей ВМ (длительностью): А) от 1 до 9 лет и Б) с историей ВМ 10 и более лет.

Пациенты будут проходить повторную оценку каждые 3 месяца, в каждом цикле ОБТ-А, в течение всего года лечения. При каждом обследовании пациенты будут показывать свой дневник головных болей с учетом принятых MMD и MAM.

На Т3 и Т9 (3 и 9 месяцев соответственно после Т0) пациенты заполняют анкету, включающую MMD и MAM, полученные за предыдущие 3 месяца, шкалы оценки боли, шкалы MIDAS и HIT-6.

На Т6 и Т12 (6 и 12 месяцев соответственно от Т0, Т12 является окончательной оценкой) пациенты должны будут заполнить все анкеты/шкалы, как и на Т0.

Результаты Первичная конечная точка Изменение среднего количества MMD (или MHD) от исходного уровня до 6-12 месяцев между группами

вторичный

1. Снижение MMD на 50% или более от исходного уровня к 6-12 месяцам между группами
2. изменение количества МАМ от исходного уровня до месяцев с 6 по 12 между группами
3. изменение интенсивности боли и показателей качества от исходного уровня до 6-12 месяцев между группами
4. изменение показателей психологического профиля (шкалы STAI-Y, TAS-20) в стратифицированных подгруппах на основе показателя Z шкалы BDI-II (< 0 ≥ 1,8) между группами

Статистический анализ Данные будут собраны в электронной базе данных в анонимной форме, которая будет защищена паролем для каждого центра-участника.

На основе первичного результата (изменение во время наблюдения по сравнению с исходным уровнем ММД) будет применена общая линейная модель со смешанными эффектами, которая позволит оценить, учитывая внутрисубъектные зависимости и позволяя использовать все наблюдения. доступное для каждого субъекта (даже если, например, измерение субъекта в момент Tx должно отсутствовать), время взаимодействия X группы и оценка того, возникнет ли и когда во время последующего наблюдения значительная разница между двумя группами. Согласно предыдущему исследованию (Vernieri et al, Headache 2019), ожидается, что распределение MMD будет следовать гауссову распределению, поэтому общая линейная модель будет представлять собой ANOVA со смешанными эффектами. Для некоторых других переменных (таких как количество анальгетиков или MIDAS) будет применяться обобщенная модель, учитывающая негауссовскую природу их распределений.

Размер выборки был заранее определен в соответствии с основным результатом с использованием следующего подхода. Благодаря предыдущему исследованию (Vernieri et al, 2019) удалось оценить стандартные отклонения (SD) изменений MMD между исходными уровнями и последующими временами. Максимальное стандартное отклонение наблюдалось между исходным уровнем (Т0) и Т4 (1 год) и составляло 8 (с очень схожими значениями в двух независимых центрах: 7,8 и 8,2). Поскольку это стандартное отклонение оценивалось у 100 пациентов, 95% доверительный интервал для стандартного отклонения составляет 7,0–9,3. Поэтому, чтобы избежать недооценки вариабельности основного исхода, мы установили SD, равное верхнему пределу доверительного интервала, построенного на максимальном SD, обнаруженном для вариаций (по сравнению с исходный уровень) во время наблюдения, что составляет SD=9,3.

В следующей таблице указан размер выборки, необходимый для того, чтобы иметь степень 90% для признания статистически значимыми (при двустороннем уровне альфа, установленном на уровне 0,05) различия между ожидаемыми снижениями, указанными в первых двух столбцах. Поскольку время оценки при последующем наблюдении будет равно 4 (T3, T6, T9, T12), вероятность ошибки типа I была разделена на 4, чтобы общая альфа-ошибка не превышала 5%.

В цитируемом исследовании наблюдалось снижение после 6 месяцев лечения (и подтвержденное через 12 месяцев) примерно на 7 дней мигрени в месяц. Это абсолютное снижение соответствовало процентному изменению примерно на 30-35%. Гипотеза состоит в том, что хронические пациенты со стажем более 10 лет могут получить меньшую пользу от лечения и, в частности, между двумя группами существует разница в эффективности в 4 (гипотеза 1) и 6 (гипотеза 2) дней в месяц.

Гипотеза 1 Ожидаемое снижение до и после Группа 1 (>=10 лет) 5 (SD=9,3) Ожидаемое снижение до и после Группа 1 (<10 лет) 9 (SD=9,3) Мощность (1-b) 90 % а (двухсторонний) 0,0125 Н Группа 1 115 Н Группа 1 115

Гипотеза 2 Ожидаемое снижение до и после Группа 1 (>=10 лет) 4 (SD=9,3) Ожидаемое снижение до и после Группа 1 (<10 лет) 10 (SD=9,3) Мощность (1-b) 90 % a (двухсторонний) 0,0125 N Группа 1 52 N Группа 1 52

С помощью этих чисел также можно подсчитать, что с вероятностью 90% будет признана статистически значимой (на уровне альфа 0,05) стандартизированная величина эффекта f=0,08 (гипотеза 1) и f=0,12 (гипотеза 2) для времени взаимодействия. Группа Х. Расчет взаимодействия был основан на дисперсионном анализе с 4 повторными измерениями после T0 (T3, T6, T9, T12), предполагая ту же корреляцию между исходными оценками последующего наблюдения, наблюдаемую в исследовании Vernieri et al, 2019, и применяя поправка на отсутствие сферичности эпсилон=0,9. Учитывая, что f=0,10 традиционно классифицируется как «маленькое», указанное количество значений позволяет быть чувствительным к небольшим изменениям (даже если они клинически значимы).

Рекомендации

1. Комитет по классификации головной боли Международного общества головной боли (IHS). Международная классификация головных болей, 3-е издание. Цефалгия 2018, Том. 38(1) 1-211
2. Бендцен и др. Рекомендации по использованию онаботулотоксина А при хронической мигрени: консенсусное заявление Европейской федерации головной боли. J Головная боль. 2018;19:91.
3. Аврора и др. Онаботулотоксин А для лечения хронической мигрени: результаты двойной слепой рандомизированной плацебо-контролируемой фазы исследования PREEMPT 1. Цефалгия. 2010;30:793-803.
4. Динер и др. Онаботулотоксин А для лечения хронической мигрени: результаты двойной слепой рандомизированной плацебо-контролируемой фазы исследования PREEMPT 2. Цефалгия. 2010:30:804-814.
5. Аврора и др. Онаботулотоксин А для лечения хронической мигрени: объединенный анализ 56-недельной клинической программы PREEMPT. Головная боль. 2011;51:1358-1373.
6. Блюменфельд и др. Долгосрочное исследование эффективности и безопасности онаботулотоксина А для профилактики хронической мигрени: исследование COMPEL. J Головная боль. 2018;5:1-12.
7. Саркиелли и др. Прекращение лечения онаботулином после первых двух циклов может быть неоправданным: результаты реального моноцентрического проспективного исследования хронической мигрени. Передний Нейрол. 2017;8:655.
8. Ахмед и др. Открытое проспективное исследование реального применения онаботулотоксина А для лечения хронической мигрени: исследование REPOSE. J Головная боль. 2019 год; 20:26.
9. Верниери и др. Онаботулотоксин-А при хронической мигрени: следует ли пересмотреть сроки и определение статуса неответившего на лечение? Рекомендации из реального опыта итальянских мультицентров. Головная боль. Сентябрь 2019 г.; 59 (8): 13:00–13:09.
10. Купини и др., 2009. Обсессивно-компульсивное расстройство и мигрень с головной болью, вызванной злоупотреблением лекарствами. Головная боль, 49 (7), 1005–1013.
11. Гуидетти и др., 1998. Головная боль и сопутствующие психиатрические заболевания: клинические аспекты и результаты 8-летнего последующего исследования. Цефалгия.18:455-462.
12. Радат и Лантери-Минет, 2010. Какова роль поведения, связанного с зависимостью, в головной боли, вызванной злоупотреблением лекарствами? Головная боль, 50 (10), 1597–1611.
13. Саркиелли и др., 2016. Психопатологические сопутствующие заболевания при головной боли, вызванной чрезмерным употреблением лекарств: многоцентровое клиническое исследование. Европейский журнал неврологии, 23(1), стр.85-91.