熱帯熱（トロピフィーバー）患者における新興感染症の迅速分子診断と検出 (Tropifever)

熱帯諸国から帰国した旅行者は、急性発熱のため救急外来 (ED) で医師のアドバイスを求めることがよくあります。 フランスではマラリアの体系的な検索が臨床現場にしっかりと根付いている一方で、感染症のさらなる診断検査（ID）はあまり法文化されていません。 さらに、多くの熱帯感染症および新興感染症（EID）の臨床症状は類似していることが多く、これらの患者の確実な診断には課題が生じています。

実際、発熱があり、過去 3 か月以内に熱帯地域への旅行歴があるすべての患者に対してマラリアの検査を行う以外に、我々の知る限り、帰国旅行者の発熱の診断戦略に関するフランスのガイドラインは存在しません。 いくつかの研究では、ICU に入院している患者に対する症候群検査戦略が提案されていますが、救急科で重症度基準の相談を受けていない患者における症候群検査戦略の効率に関するデータはまだ文献にありません。 このテーマに関する他の専門委員会や文献は通常、旅行の性質、関連する活動と暴露、身体所見を含む詳細な病歴を収集し、その後、それぞれの状況に応じて臨床検査を処方することを推奨しています。 しかし、この常識的な臨床アプローチは、感染症や熱帯病に対する臨床医の専門知識が異なる可能性があり、時間の制約により臨床医が詳細な病歴や検査を収集できるとは限らないという救急科の特殊な状況には適応できない可能性があります。 さらに、注意深く病歴や身体検査を行ったとしても、非定型的な臨床症状や予期せぬ感染症が発生した場合には臨床医に誤解を与える可能性があります。

スペイン、スイス、ベルギーで行われた最近の研究では、急性未分化発熱性疾患を患う旅行者のうち、455人中132人（29.0％）がウイルス感染症を患っており、その中には455人中108人（23.7％）がアルボウイルス、455人中96人（21.1％）がマラリアが含まれていたことが示されている。 82/455 (18.0%) が細菌感染。 1998年から2018年の間にヨーロッパのさまざまな診療所を受診した10万3,739人の患者を対象とした旅行関連感染症の調査では、過去10年間でアルボウイルス感染症が増加し、2013年から2018年にかけてデング熱、チクングニア熱、ジカウイルス感染症がマラリアとほぼ同じ頻度で発生したことが報告された。 同様の割合の患者が発疹の有無にかかわらずウイルス症候群を呈しており、その場合は病原体を特定できず、現在の検査戦略のギャップが強調されています。

SARS-CoV-2、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）などの呼吸器ウイルスの診断は、熱帯諸国では一年中感染しているにもかかわらず、救急外来（ED）を受診する帰国者では見落とされることが多い。雨季にはマラリアも併発します。 たとえば紅斑熱や発疹チフスなどのリケッチア疾患は、最近の記事では発熱して帰国した旅行者の 2% を占めていますが、救急外来を受診する患者の診断プロセスでは例外的に検索されています。 これらのリケッチア疾患患者の中には、特徴的な痂皮が見られなかった人もいました。 同様に、出血熱、特にナイジェリアで近年罹患率が増加しているラッサ熱もほとんど検査されません。

したがって、より広範かつ体系的な微生物学的検査戦略が、この集団の診断数を向上させ、ひいては患者の管理を向上させることができるかどうかは未解決の疑問である。 実際、これらの患者の多くでは正確な診断ができないため、適切な診断治療手段の実施が妨げられるため、診断戦略を改善することは非常に重要です。 これらの対策には、抗菌治療が含まれることは明らかですが、追加の調査、専門的なモニタリング、急性または慢性感染症の追跡調査の開始も含まれます。 実際、発熱している旅行者の救急外来への訪問は、慢性ウイルス感染症 (HIV、B 型肝炎、C 型肝炎など) や HAV または HEV による急性肝炎をスクリーニングするまたとない機会となります。危険にさらされています。

考えられる措置には、隔離措置や報告義務などの公衆衛生措置も含まれます。 実際、デング熱、チクングニア熱、その他のアルボウイルスに対して疫学的監視システムと報告義務が確立されているにもかかわらず、フランス首都圏で報告された症例数は依然として低く、おそらく過小評価されていると考えられます。 帰国者に対する検査が限定的であるため、これらの病気の隠れた伝染を検出する能力が損なわれます。 これらの感染症のほとんどは自然治癒するものですが、これらのアルボウイルス感染症のベクター、特にヒトスジシマカは現在、フランスのさまざまな大都市圏に季節的または年間を通じて存在しているため、これらのアルボウイルス感染症の検出を改善することは非常に重要です。 したがって、感染した患者はアルボウイルスの地域感染を促進する可能性があり、大都市の病院における診断ツールの改善の必要性が強調されています。

さらに、熱帯熱に対する現在の診断アプローチは、新規または再興感染症に関連する発生を検出し、公衆衛生当局に迅速に警告するのにはあまり適していません。 例えば帰国者ではウイルス性出血熱の診断が受けられる可能性は低いが、現在の診断アプローチでは、特にポーシ症状のある患者の場合、流行の早期診断は不可能である。 最近のサル痘の例で示されたような他の新興感染症は、発生前に定期的に検査されることはありません。 しかし、最近のデータは、フランスでは警報が発令される前からサル痘が低レベルで流行していた可能性があることを示唆している。

したがって、このプロジェクトは、熱帯から戻った後に発熱のために救急外来を受診する患者に対する体系的な診断戦略の臨床的影響を評価することを目的としています。 この検査戦略を評価するために、研究者らは、標準治療と標準治療に追加された体系的な微生物学的診断アルゴリズムを比較する多中心のクラスターランダム化試験を実施することを提案している。

上で議論したように、救急部門における発熱のある帰国旅行者の診断アプローチについては、十分に確立された標準治療やガイドラインはありません。 文献は存在しますが、そのほとんどは専門家のアドバイスで構成されています。 実際、帰国者の発熱は複数の診断が可能となる複雑な症状です。 救急部門における診断アプローチは個別化されており、非常に多様であり、時間の制約によって制限されることがよくあります。

このため、提案されているデザインは、標準治療 (SoC) と標準治療と系統的な微生物学的診断アルゴリズムを比較するクラスターランダム化試験です。

介入期間中、このアルゴリズムは、熱帯諸国から帰国し、ED で測定された発熱を呈するすべての旅行者に対して SoC に追加されます。

研究者らは、このプロジェクトが次のようなことになると仮説を立てています。

1. 体系的な微生物学的診断アプローチを使用して、熱帯諸国から帰国した発熱患者における熱帯および新興感染症の診断を改善する
2. 微生物学的に確認された診断を提供することにより、追加の調査、特定のモニタリング、専用のフォローアップ、隔離措置、抗菌治療を含むがこれらに限定されない患者の臨床管理を最適化し、それにより患者の臨床転帰を改善する
3. 地域保健庁への報告義務を含む感染症および熱帯病に対する公衆衛生対策の適用を強化し、これにより特定の疾患に対する国家監視を改善する
4. 参加センターに新興感染症の早期発見のためのツールを提供し、感染症の出現に対する監視と早期警戒に参加できるようにする。 実際、このプロトコルは、革新的で汎用性の高い診断ツールを使用および評価することにより、新たな出現または再興感染症の場合の診断戦略への 1 つまたは複数の追加のプライマーのペアの迅速な追加に適応しています。

最後に、本研究で提案された微生物学的診断戦略と微生物学的に確認された陽性診断の正確な分析は、発熱帰国者における感染症および熱帯病のスクリーニングに関する将来のガイドラインに役立つ可能性があります。

研究者らは、熱帯地域から帰国後28日以内に発熱のため救急外来を受診し、敗血症（qSOFA < 2）がなく、即時入院も必要としない患者を対象に含めることを計画している。

患者は通常、専用の ID 診察などの他の状況に比べて調査が少ないため、救急部門に含まれます。 さらに、ED を希望する患者は通常、他の患者よりも虚弱であるか脆弱であることが研究で示されています。 彼らが救急外来を訪れるのは、熱帯病に特化した診察を知らないことが多く、一般開業医がいない場合もあるからです。 したがって、救急外来の訪問は、これらの患者を適切なケア計画に戻す絶好の機会となります。 感染症外来などの他の状況には患者は含まれません。これらの施設での治療標準は救急部門とは異なる可能性があるためです。

• 発熱は、救急外来で測定された鼓膜温度が 38°c を超えることと定義されます。
• 28 日というカットオフは、ほとんどのアルボウイルス、呼吸器ウイルス、出血熱の潜伏期間と検出期間を合わせても 28 日未満であるという事実に基づいています。
• 熱帯地域は、北回帰線と北回帰線の間に位置する任意の地域として定義されます。
• 敗血症患者（qSOFA ≥ 2）または入院が必要な患者は、通常、入院中に幅広い診断検査に迅速にアクセスでき、入院を必要としない患者よりも多く検査されるため、含まれません。 Quick SOFA は敗血症のスコアとして広く使用されています。

標準治療は、発熱のある帰国者に対する標準的な診断アプローチです。 これには、病歴、渡航歴、身体検査などの収集による患者の標準的な臨床評価が含まれます。 旅行関連の感染症に加えて、病気の旅行者の場合は国際的な発熱原因を考慮する必要があります。また、発熱の原因としては、例えば発熱などの非感染性のものも考慮する必要があります。 静脈血栓症、アレルギー性発熱、がんなど。 したがって、発熱患者の標準的な診断治療は複雑であり、患者によって異なります。

臨床検査に関しては、体系的なマラリア検査以外に、これらの患者に対する特別なガイドラインはありません。 標準治療には通常、各センターおよび地域の収容能力に応じた系統的なマラリア薄塗抹検査 +/- 抗原検査 +/- qPCR が含まれ、上気道症状に対するサンプル、聴診異常に対する胸部 X 線検査などが含まれます。

この研究の一環として、対照期間および介入期間に含まれるすべての患者は、4±1日目に感染症専門医によるフォローアップ訪問が計画されています。

フォローアップ訪問により、臨床医は診断が確認された場合に患者に診断を提供し、その後の患者の診断と治療管理を組織することができます。 フォローアップ訪問には 4 +/-1 日目が選択されています。これにより、ID 専門家が、対照期間と介入期間の両方で、診断アルゴリズムに含まれるほとんどの微生物学的検査に確実にアクセスできるようになり、次の基準に準拠できるようになります。マラリアと診断されたすべての患者を3日目のモニタリングのために診察することが推奨されています。

この研究中に評価される検査戦略には、ID 専門医とのフォローアップ相談中に利用できるようにすべてのセンターで実施される検査と、1 つの中央病院 (Bichat) で遡及的に実施される特殊な検査が含まれます。 -クロード・ベルナール)。