Diagnostic moléculaire rapide et détection des maladies infectieuses émergentes chez les patients atteints de fièvre tropicale (Tropifever) (Tropifever)

Fréquemment, les voyageurs revenant des pays tropicaux demandent un avis médical au service des urgences (SU) en cas de fièvre aiguë. Si la recherche systématique du paludisme est bien ancrée dans la pratique clinique en France, les tests diagnostiques complémentaires des maladies infectieuses (ID) sont moins codifiés. En outre, la présentation clinique de nombreuses pathologies infectieuses tropicales et émergentes (MIE) est souvent similaire, ce qui présente des défis pour un diagnostic positif chez ces patients.

En effet, outre le dépistage du paludisme chez tous les patients fiévreux ayant voyagé dans des régions tropicales au cours des 3 derniers mois, il n'existe, à notre connaissance, aucune directive française sur la stratégie de diagnostic de la fièvre chez le voyageur de retour. Quelques études ont proposé une stratégie de tests syndromiques pour les patients admis en soins intensifs, mais la littérature manque encore de données sur l'efficacité des stratégies de tests syndromiques chez les patients sans critères de gravité consultant à l'urgence. D'autres comités d'experts et la littérature sur le sujet recommandent généralement de recueillir des antécédents cliniques détaillés comprenant la nature du voyage, les activités et l'exposition pertinentes, ainsi que les résultats physiques, puis de prescrire des tests de laboratoire en fonction de chaque situation. Cependant, cette approche clinique de bon sens peut ne pas être adaptée à la situation particulière des services d'urgence où l'expertise des cliniciens en matière de maladies infectieuses et tropicales peut varier et où les contraintes de temps ne permettent pas toujours aux cliniciens de recueillir une anamnèse et un examen détaillés. De plus, même des antécédents médicaux et un examen physique minutieux peuvent induire les cliniciens en erreur en cas de présentations cliniques atypiques ou d'infections inattendues.

Une étude récente menée en Espagne, en Suisse et en Belgique a montré que parmi les voyageurs atteints de maladies fébriles aiguës indifférenciées, 132/455 (29,0%) avaient des infections virales, dont 108/455 (23,7%) des arbovirus, 96/455 (21,1%) du paludisme. et 82/455 (18,0 %) infections bactériennes. Une étude des infections liées aux voyages chez 103 739 patients consultant dans différentes cliniques européennes entre 1998 et 2018 a révélé une augmentation des infections à arbovirus au cours de la dernière décennie, les infections par les virus de la dengue, du chikungunya et du zika étant presque aussi fréquentes que le paludisme entre 2013 et 2018. Un pourcentage similaire de patients présentaient un syndrome viral avec ou sans éruption cutanée, dans lequel l'agent étiologique n'a pas pu être identifié, soulignant les lacunes de notre stratégie de test actuelle.

Le diagnostic des virus respiratoires, notamment le SRAS-CoV-2, la grippe et le virus respiratoire syncytial (VRS), est souvent négligé chez les voyageurs de retour qui consultent aux urgences (SU), bien qu'ils soient transmis soit tout au long de l'année dans les pays tropicaux, soit pendant la saison des pluies, concomitamment au paludisme. Les maladies à rickettsies, comme la fièvre pourprée ou le typhus des broussailles par exemple, représentaient 2 % des voyageurs fébriles de retour dans un article récent mais sont exceptionnellement recherchées dans le processus de diagnostic des patients consultant aux urgences. Certains de ces patients atteints de rickettsies ne présentaient aucune escarre caractéristique. De même, les fièvres hémorragiques et notamment la fièvre de Lassa, dont la prévalence a augmenté ces dernières années au Nigeria, sont rarement testées.

La question reste donc ouverte de savoir si une stratégie de tests microbiologiques en laboratoire plus large et plus systématique pourrait améliorer le nombre de diagnostics et donc la prise en charge des patients dans cette population. En effet, améliorer notre stratégie diagnostique est crucial car l’absence de diagnostic précis chez bon nombre de ces patients empêche la mise en œuvre de mesures thérapeutiques diagnostiques appropriées. Ces mesures comprennent évidemment des traitements antimicrobiens, mais aussi des investigations complémentaires, une surveillance spécialisée et la mise en place d'un suivi des infections aiguës ou chroniques. En effet, la visite aux urgences de ces voyageurs fébriles représente une opportunité unique de dépister les infections virales chroniques (telles que le VIH, les hépatites B et C), ainsi que les hépatites aiguës dues au VHA ou au VHE, car cette population de voyageurs est particulièrement en danger.

Les mesures potentielles comprennent également des mesures d’isolement ou des mesures de santé publique telles que la déclaration obligatoire. En effet, même si des systèmes de surveillance épidémiologique et de déclaration obligatoire ont été mis en place pour la dengue, le chikungunya et autres arbovirus, le nombre de cas déclarés en France métropolitaine reste faible et probablement sous-estimé. Ces tests limités chez les voyageurs de retour nuisent à notre capacité à détecter la transmission cryptique de ces maladies. Même si la plupart de ces infections sont spontanément résolutives, il est crucial d’améliorer la détection de ces infections à arbovirus, car leurs vecteurs, notamment Aedes albopictus, sont désormais présents de manière saisonnière ou annuelle dans différentes zones métropolitaines françaises. Ainsi, les patients infectés pourraient potentiellement alimenter les transmissions locales d’arbovirus, soulignant la nécessité d’outils de diagnostic améliorés dans les hôpitaux métropolitains.

De plus, l’approche diagnostique actuelle de la fièvre tropicale est mal adaptée pour détecter des épidémies liées à une maladie infectieuse nouvelle ou réémergente et pour alerter rapidement les autorités de santé publique. Bien que le diagnostic des fièvres hémorragiques virales par exemple soit peu probable chez les voyageurs de retour, l'approche diagnostique actuelle ne permet pas le diagnostic précoce d'une épidémie, notamment dans le cas d'un patient pauci-symptomatique. D’autres maladies infectieuses émergentes, comme le montre l’exemple récent du Monkeypox, ne font jamais l’objet d’un dépistage systématique avant qu’une épidémie ne survienne. Cependant, des données récentes suggèrent que le Monkeypox aurait pu circuler à de faibles niveaux en France avant l'alerte.

Ce projet vise ainsi à évaluer l'impact clinique d'une stratégie de diagnostic systématique pour les patients consultant aux urgences pour fièvre après leur retour des tropiques. Pour évaluer cette stratégie de test, les enquêteurs proposent de réaliser un essai multicentrique randomisé en grappes comparant la norme de soins avec un algorithme de diagnostic microbiologique systématique ajouté à la norme de soins.

Comme indiqué ci-dessus, il n’existe pas de norme de soins bien établie ni de lignes directrices pour l’approche diagnostique d’un voyageur de retour souffrant de fièvre au service des urgences. La littérature existe mais consiste principalement en des conseils d’experts. En effet, la fièvre chez un voyageur de retour est une affection complexe avec de multiples diagnostics potentiels. La démarche diagnostique aux urgences est individualisée, très hétérogène et souvent limitée par des contraintes de temps.

C'est pourquoi la conception proposée est un essai randomisé en grappes comparant la norme de soins (SoC) à la norme de soins plus un algorithme de diagnostic microbiologique systématique.

Pendant les périodes d'intervention, cet algorithme sera ajouté au SoC pour chaque voyageur revenant de pays tropicaux et présentant une fièvre mesurée à l'urgence.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que ce projet :

1. améliorer le diagnostic des maladies infectieuses tropicales et émergentes chez les patients fiévreux revenant des pays tropicaux en utilisant une approche diagnostique microbiologique systématique
2. en fournissant un diagnostic microbiologiquement confirmé, optimiser la prise en charge clinique des patients, y compris, mais sans s'y limiter, des investigations supplémentaires, une surveillance spécifique, un suivi dédié, des mesures d'isolement, un traitement antimicrobien, améliorant ainsi les résultats cliniques des patients
3. accroître l'application des mesures de santé publique pour les maladies infectieuses et tropicales, y compris la déclaration obligatoire à l'Agence régionale de santé, améliorant ainsi la surveillance nationale de maladies sélectionnées
4. doter les centres participants d'outils de détection précoce des maladies infectieuses émergentes, leur permettant de participer à la surveillance et à l'alerte précoce de toute émergence. En effet, ce protocole, en utilisant et évaluant des outils de diagnostic innovants et polyvalents, est adapté à l’ajout rapide d’une ou plusieurs paires d’amorces supplémentaires dans la stratégie de diagnostic en cas d’émergence ou de réémergence d’une maladie infectieuse.

Enfin, la stratégie de diagnostic microbiologique proposée et l'analyse précise des diagnostics positifs confirmés microbiologiquement dans cette étude pourraient éclairer les futures lignes directrices pour le dépistage des maladies infectieuses et tropicales chez les voyageurs fébriles de retour.

Les enquêteurs prévoient d'inclure les patients consultant aux urgences pour fièvre dans les 28 jours suivant leur retour de régions tropicales qui n'ont pas de sepsis (qSOFA <2) ni nécessitent une hospitalisation immédiate.

Les patients seront inclus aux urgences car ils sont généralement moins explorés que dans d'autres contextes comme une consultation d'identification dédiée. De plus, des études ont montré que les patients recherchant un service d’urgence sont généralement plus fragiles ou vulnérables que les autres patients. Ils se rendent aux urgences parce qu'ils ignorent souvent les consultations dédiées aux pathologies tropicales et parfois parce qu'ils ne disposent pas de médecin généraliste. La visite aux urgences représente donc une excellente opportunité de réinscrire ces patients dans un plan de soins approprié. Les patients ne seront pas inclus dans d'autres contextes tels que la clinique externe des maladies infectieuses car la norme de soins dans ces structures peut être différente de celle des services d'urgence.

• La fièvre sera définie comme une température tympanique supérieure à 38°c mesurée aux urgences.
• Le délai de 28 jours est basé sur le fait que la plupart des arbovirus, virus respiratoires et fièvres hémorragiques ont une période combinée d'incubation et de détection inférieure à 28 jours.
• Les régions tropicales seront définies comme toute région située entre le tropique du Cancer et le tropique du Capricorne.
• Les patients atteints de sepsis (qSOFA ≥ 2) ou les patients nécessitant une hospitalisation ne seront pas inclus car ils ont généralement un accès rapide à un large panel de tests de diagnostic pendant leur hospitalisation et sont plus explorés que les patients qui ne nécessitent pas d'hospitalisation. Quick SOFA est largement utilisé comme score pour le sepsis.

La norme de soins est l’approche diagnostique standard pour les voyageurs de retour souffrant de fièvre. Il comprendra l'évaluation clinique standard d'un patient avec la collecte des antécédents médicaux, des antécédents de voyage, un examen physique, etc. Outre les infections liées au voyage, les causes cosmopolites de la fièvre doivent être prises en compte chez les voyageurs malades, ainsi que les causes non infectieuses de la fièvre, par ex. thrombose veineuse, fièvre allergique, cancer, etc. La norme de soins pour le diagnostic chez un patient fiévreux est donc complexe et hétérogène selon les patients.

Concernant le bilan biologique, il n'existe pas de lignes directrices spécifiques pour ces patients, hormis le dépistage systématique du paludisme. La norme de soins comprend généralement un frottis mince systématique du paludisme +/- un test antigénique +/- qPCR, en fonction de chaque centre et des capacités locales, un prélèvement pour les symptômes des voies respiratoires supérieures, une radiographie pulmonaire pour une auscultation anormale, etc.

Dans le cadre de cette étude, tous les patients inclus dans la période de contrôle et la période d'intervention auront une visite de suivi prévue avec un infectiologue au jour 4 +/-1.

La visite de suivi permettra aux cliniciens de poser un diagnostic au patient si un diagnostic a été confirmé et d'organiser le diagnostic ultérieur et la prise en charge thérapeutique des patients. Le jour 4 +/-1 a été choisi pour la visite de suivi car il garantit que le spécialiste de l'identification aura accès à la plupart des examens microbiologiques inclus dans l'algorithme de diagnostic, tant dans les périodes de contrôle que dans les périodes d'intervention, et respecte les la recommandation de voir tous les patients avec un diagnostic de paludisme pour le suivi du jour 3.

La stratégie de tests qui sera évaluée au cours de cette étude comprend des tests qui seront réalisés dans tous les centres, afin d'être disponibles lors de la consultation de suivi avec le spécialiste ID, et des tests spécialisés qui seront réalisés rétrospectivement dans un hôpital central (Bichat -Claude Bernard).