Rask molekylær diagnose og påvisning av nye infeksjonssykdommer hos pasienter med tropisk feber (Tropifever) (Tropifever)

Ofte søker reisende som returnerer fra tropiske land legehjelp på akuttmottaket (ED) for akutt feber. Mens det systematiske søket etter malaria er godt forankret i klinisk praksis i Frankrike, er ytterligere diagnostisk testing for infeksjonssykdommer (ID) mindre kodifisert. Dessuten er den kliniske presentasjonen av mange tropiske og nye infeksiøse patologier (EID) ofte lik, og byr på utfordringer for en positiv diagnose hos disse pasientene.

Foruten å teste for malaria alle pasienter med feber og en reisehistorie i tropiske områder i løpet av de siste 3 månedene, er det, så vidt vi vet, ingen franske retningslinjer for diagnosestrategien for feber hos den tilbakevendende reisende. Noen få studier har foreslått en syndromtestingstrategi for pasienter innlagt på intensivavdelingen, men litteraturen mangler fortsatt data om effektiviteten av syndromteststrategier hos pasienter uten alvorlighetskriterier konsultasjon ved ED. Andre ekspertkomiteer og litteratur om emnet anbefaler vanligvis å samle en detaljert klinisk historie, inkludert arten av reise, relevante aktiviteter og eksponering, og fysiske funn, og deretter foreskrive laboratorietester i henhold til hver situasjon. Imidlertid er denne sunne kliniske tilnærmingen kanskje ikke tilpasset den særegne situasjonen til akuttmottak hvor ekspertisen til klinikere innen smittsomme og tropiske sykdommer kan variere og tidsbegrensninger ikke alltid tillater klinikere å samle en detaljert historie og undersøkelse. Dessuten kan selv en nøye sykehistorie og fysisk undersøkelse villede klinikere i tilfelle atypiske kliniske presentasjoner eller uventede infeksjoner.

En fersk studie utført i Spania, Sveits og Belgia har vist at blant reisende med akutte udifferensierte febersykdommer hadde 132/455 (29,0 %) virusinfeksjoner, inkludert 108/455 (23,7 %) arbovirus, 96/455 (21,1 %) malaria og 82/455 (18,0 %) bakterielle infeksjoner. En gjennomgang av reiserelaterte infeksjoner hos 103 739 pasienter som konsulterte i forskjellige europeiske klinikker mellom 1998 og 2018 rapporterte en økning i arbovirale infeksjoner det siste tiåret, med dengue-, chikungunya- og zikavirusinfeksjoner som var nesten like hyppige som malaria mellom 2013 og 2018. En tilsvarende prosentandel av pasientene presenterte et viralt syndrom med eller uten utslett, der det etiologiske middelet ikke kunne identifiseres, noe som understreker hullene i vår nåværende teststrategi.

Diagnosen av luftveisvirus, inkludert SARS-CoV-2, influensa og respiratorisk syncytialvirus (RSV), blir ofte oversett hos tilbakevendende reisende som konsulterer i akuttmottaket (ED), til tross for at de overføres enten i et år i tropiske land eller i løpet av regntiden, samtidig med malaria. Rickettsiale sykdommer, som f.eks. flekketeber eller kratttyfus, representerte 2 % av febril tilbakevendende reisende i en nylig artikkel, men er eksepsjonelt ettertraktet i den diagnostiske prosessen til pasienter som konsulterer i akuttmottaket. Noen av disse pasientene med rickettsiale sykdommer hadde ingen karakteristisk skorpe. Likeledes blir det sjelden testet hemorragiske feber og spesielt lassafeber, hvis utbredelse har økt de siste årene i Nigeria.

Det er derfor et åpent spørsmål om en bredere og mer systematisk strategi for mikrobiologisk laboratorietesting kan øke antallet diagnoser og dermed håndteringen av pasienter i denne populasjonen. Faktisk er det avgjørende å forbedre vår diagnostiske strategi fordi mangelen på en presis diagnose hos mange av disse pasientene forhindrer implementering av passende diagnostiske terapeutiske tiltak. Disse tiltakene inkluderer selvsagt antimikrobielle behandlinger, men også tilleggsundersøkelser, spesialisert overvåking og igangsetting av oppfølging av akutte eller kroniske infeksjoner. Besøket i ED av de febrile reisende representerer faktisk en unik mulighet til å screene for kroniske virusinfeksjoner (som HIV, hepatitt B og C), så vel som akutt hepatitt på grunn av HAV eller HEV, ettersom denne populasjonen av reisende er spesielt i fare.

Potensielle tiltak inkluderer også isolasjonstiltak eller folkehelsetiltak som meldeplikt. Faktisk, selv om epidemiologiske overvåkingssystemer og obligatorisk rapportering er etablert for denguefeber, chikungunya og andre arbovirus, er antallet rapporterte tilfeller i storby-Frankrike fortsatt lavt og er sannsynligvis undervurdert. Denne begrensede testingen av tilbakevendende reisende svekker vår evne til å oppdage kryptisk overføring av disse sykdommene. Selv om de fleste av disse infeksjonene er selvbegrensende, er det avgjørende å forbedre oppdagelsen av disse arbovirale infeksjonene, ettersom deres vektorer, spesielt Aedes albopictus, nå er til stede sesongmessig eller årelangt i forskjellige franske storbyområder. Dermed kan infiserte pasienter potensielt gi drivstoff til lokale overføringer av arbovirus, noe som understreker behovet for forbedrede diagnostiske verktøy i storbysykehus.

Videre er den nåværende diagnosetilnærmingen for tropisk feber dårlig egnet til å oppdage utbrudd knyttet til en ny eller gjenoppvoksende infeksjonssykdom og for raskt å varsle offentlige helsemyndigheter. Selv om diagnostikk av viral hemorragisk feber for eksempel er usannsynlig hos tilbakevendende reisende, tillater ikke den nåværende diagnosetilnærmingen tidlig diagnose av et utbrudd, spesielt i tilfelle av en pauci-symptomatisk pasient. Andre nye smittsomme sykdommer, som vist med det nylige eksemplet med Monkeypox, blir aldri rutinemessig screenet før et utbrudd oppstår. Nyere data tyder imidlertid på at Monkeypox kan ha sirkulert på lave nivåer i Frankrike før varselet ble gitt.

Dette prosjektet tar derfor sikte på å evaluere den kliniske effekten av en systematisk diagnostisk strategi for pasienter som konsulterer akuttmottaket for feber etter hjemkomst fra tropene. For å evaluere denne teststrategien, foreslår etterforskerne å utføre en multisentrisk, klyngerandomisert studie som sammenligner omsorgsstandarden med en systematisk mikrobiologisk diagnostisk algoritme lagt til standarden for omsorg.

Som diskutert ovenfor, er det ingen veletablert standard for omsorg eller retningslinjer for diagnostisk tilnærming til en tilbakevendende reisende med feber i akuttmottaket. Litteratur finnes, men består for det meste av ekspertråd. Feber hos en tilbakevendende reisende er faktisk en kompleks tilstand med flere potensielle diagnoser. Den diagnostiske tilnærmingen i akuttmottaket er individualisert, svært heterogen og ofte begrenset av tidsbegrensninger.

Dette er grunnen til at designet som foreslås er en randomisert klyngestudie som sammenligner Standard of Care (SoC) med Standard of Care pluss en systematisk mikrobiologisk diagnostisk algoritme.

I intervensjonsperioder vil denne algoritmen bli lagt til SoC for hver reisende som returnerer fra tropiske land og presenterer seg med feber målt ved akuttmottaket.

Etterforskerne legger hypotesene om at dette prosjektet vil:

1. forbedre diagnosen av tropiske og nye infeksjonssykdommer hos pasienter med feber som returnerer fra tropiske land ved å bruke en systematisk mikrobiologisk diagnostisk tilnærming
2. ved å gi mikrobiologisk bekreftet diagnose, optimalisere den kliniske behandlingen av pasienter, inkludert men ikke begrenset til ytterligere undersøkelser, spesifikk overvåking, dedikert oppfølging, isolasjonstiltak, antimikrobiell behandling, og dermed forbedre pasientenes kliniske resultater
3. øke bruken av folkehelsetiltak for smittsomme og tropiske sykdommer, inkludert obligatorisk rapportering til det regionale helsebyrået, og dermed forbedre den nasjonale overvåkingen av utvalgte sykdommer
4. gi de deltakende sentrene verktøy for tidlig oppdagelse av nye smittsomme sykdommer, slik at de kan delta i overvåking og tidlig varsling av enhver fremvekst. Faktisk er denne protokollen, ved å bruke og evaluere innovative og allsidige diagnostiske verktøy, tilpasset til den raske tilsetningen av ett eller flere ekstra par primere i diagnosestrategien i tilfelle en ny fremvekst eller en ny infeksjonssykdom.

Til slutt kan den foreslåtte mikrobiologiske diagnostiske strategien og den nøyaktige analysen av mikrobiologisk bekreftet positiv diagnose i denne studien informere fremtidige retningslinjer for screening av smittsomme og tropiske sykdommer hos febril tilbakevendende reisende.

Etterforskerne planlegger å inkludere pasienter som konsulterer akuttmottaket for feber innen 28 dager etter retur fra tropiske områder som ikke har sepsis (qSOFA < 2) og heller ikke krever umiddelbar sykehusinnleggelse.

Pasienter vil inkluderes i akuttmottaket fordi de vanligvis er mindre utforsket enn i andre sammenhenger som en dedikert ID-konsultasjon. Videre har studier vist at pasienter som søker ED vanligvis er mer skrøpelige eller sårbare enn andre pasienter. De besøker legevakten fordi de ofte er uvitende om konsultasjoner dedikert til tropiske patologier og noen ganger fordi de ikke har en allmennlege. Så ED-besøket representerer en utmerket mulighet til å sette disse pasientene tilbake i en passende omsorgsplan. Pasienter vil ikke inkluderes i andre sammenhenger som for eksempel poliklinikken for infeksjonssykdommer fordi pleiestandarden i disse strukturene kan være forskjellig fra akuttmottak.

• Feber vil bli definert som trommehinnetemperatur over 38°c målt i akuttmottaket.
• 28 dagers cut-off er basert på at de fleste arbovirus, luftveisvirus og hemorragiske feber har en kombinert inkubasjons- og påvisningstid under 28 dager.
• Tropiske områder vil bli definert som en hvilken som helst region som ligger mellom Kreftens vendekrets og Steinbukkens vendekrets.
• Pasienter med sepsis (qSOFA ≥ 2) eller pasienter som trenger sykehusinnleggelse vil ikke bli inkludert fordi de vanligvis har rask tilgang til et bredt panel med diagnostiske tester mens de er innlagt og utforskes mer enn pasienter som ikke trenger sykehusinnleggelse. Quick SOFA er mye brukt som score for sepsis.

Standard of care er standard diagnostisk tilnærming for tilbakevendende reisende med feber. Det vil inkludere standard klinisk evaluering av en pasient med innsamling av sykehistorie, reisehistorie, fysisk undersøkelse, etc. I tillegg til reiserelaterte infeksjoner bør kosmopolitiske årsaker til feber vurderes hos syke reisende, samt ikke-smittsomme årsaker til feber inkludert f.eks. venøs trombose, allergisk feber, kreft osv. Standarden for omsorg for diagnose hos en pasient med feber er dermed kompleks og heterogen blant pasientene.

Når det gjelder laboratoriearbeid, er det ingen spesifikke retningslinjer for disse pasientene, bortsett fra systematisk malariatesting. Standard for omsorg inkluderer vanligvis systematisk malaria tynt utstryk +/- antigentest +/- qPCR, i henhold til hvert senter og lokale kapasitetsprøver for øvre luftveissymptomer, røntgen thorax for unormal auskultasjon, etc.

Som en del av denne studien vil alle pasienter som er inkludert i kontrollperioden og intervensjonsperioden ha planlagt et oppfølgingsbesøk hos en infeksjonsmedisinsk spesialist på dag 4 +/-1.

Oppfølgingsbesøket vil tillate klinikere å gi en diagnose til pasienten hvis en diagnose er bekreftet og å organisere etterfølgende diagnose og terapeutisk behandling av pasientene. Dag 4 +/-1 er valgt for oppfølgingsbesøket fordi dette sikrer at ID-spesialisten får tilgang til de fleste mikrobiologiske undersøkelsene som inngår i diagnosealgoritmen, både i kontrollen og i intervensjonsperiodene, og overholder iht. anbefalingen om å se alle pasienter med diagnosen malaria for dag 3-overvåking.

Teststrategien som vil bli evaluert i løpet av denne studien inkluderer tester som vil bli realisert i alle sentre, for å være tilgjengelige under oppfølgingskonsultasjonen med ID-spesialist, og spesialiserte tester som skal utføres retrospektivt på ett sentralsykehus (Bichat -Claude Bernard).