Diagnóstico molecular rápido e detecção de doenças infecciosas emergentes em pacientes com febre tropical (Tropifebre) (Tropifever)

Freqüentemente, viajantes que retornam de países tropicais procuram orientação médica no pronto-socorro (DE) por causa de febre aguda. Embora a pesquisa sistemática da malária esteja bem ancorada na prática clínica em França, os testes de diagnóstico adicionais para doenças infecciosas (DI) estão menos codificados. Além disso, a apresentação clínica de muitas patologias infecciosas (DIE) tropicais e emergentes é muitas vezes semelhante, apresentando desafios para um diagnóstico positivo nesses pacientes.

Na verdade, além de testar a malária em todos os pacientes com febre e com histórico de viagens em regiões tropicais nos últimos 3 meses, não existem, tanto quanto sabemos, quaisquer directrizes francesas sobre a estratégia de diagnóstico da febre no viajante que regressa. Alguns estudos propuseram uma estratégia de teste sindrômico para pacientes internados em UTI, mas a literatura ainda carece de dados sobre a eficiência das estratégias de teste sindrômico em pacientes sem consulta de critérios de gravidade no pronto-socorro. Outros comitês de especialistas e literatura sobre o tema geralmente recomendam a coleta de um histórico clínico detalhado, incluindo a natureza da viagem, atividades e exposição relevantes e achados físicos, e então prescrever exames laboratoriais de acordo com cada situação. No entanto, esta abordagem clínica de bom senso pode não ser adaptada à situação peculiar dos serviços de urgência, onde a experiência dos médicos em doenças infecciosas e tropicais pode variar e as restrições de tempo nem sempre permitem aos médicos recolher uma história e um exame detalhados. Além disso, mesmo uma história médica e um exame físico cuidadosos podem induzir os médicos em erro no caso de apresentações clínicas atípicas ou infecções inesperadas.

Um estudo recente realizado em Espanha, Suíça e Bélgica mostrou que entre viajantes com doenças febris agudas indiferenciadas, 132/455 (29,0%) tiveram infecções virais, incluindo 108/455 (23,7%) arbovírus, 96/455 (21,1%) malária e 82/455 (18,0%) infecções bacterianas. Uma análise das infecções relacionadas com viagens em 103.739 pacientes consultados em diferentes clínicas europeias entre 1998 e 2018 relatou um aumento nas infecções por arbovírus na última década, sendo as infecções por dengue, chikungunya e zika vírus quase tão frequentes como a malária entre 2013 e 2018. Uma porcentagem semelhante de pacientes apresentou síndrome viral com ou sem erupção cutânea, na qual o agente etiológico não pôde ser identificado, enfatizando as lacunas em nossa atual estratégia de testes.

O diagnóstico de vírus respiratórios, incluindo SARS-CoV-2, influenza e vírus sincicial respiratório (RSV), é muitas vezes esquecido nos viajantes que retornam ao departamento de emergência (DE), apesar de serem transmitidos durante todo o ano em países tropicais ou durante a estação chuvosa, concomitantemente com a malária. As doenças riquetsiais, como a febre maculosa ou o tifo, por exemplo, representaram 2% dos viajantes febris que regressaram num artigo recente, mas são excepcionalmente procuradas no processo de diagnóstico de pacientes consultados no serviço de urgência. Alguns desses pacientes com riquétsias não apresentavam escara característica. Da mesma forma, as febres hemorrágicas e, particularmente, a febre de Lassa, cuja prevalência tem aumentado nos últimos anos na Nigéria, raramente são testadas.

É, portanto, uma questão em aberto se uma estratégia de testes laboratoriais microbiológicos mais ampla e sistemática poderia aumentar o número de diagnósticos e, portanto, o tratamento de pacientes nesta população. Na verdade, melhorar a nossa estratégia diagnóstica é crucial porque a falta de um diagnóstico preciso em muitos destes pacientes impede a implementação de medidas terapêuticas diagnósticas adequadas. Estas medidas incluem obviamente tratamentos antimicrobianos, mas também investigações adicionais, monitorização especializada e o início de um acompanhamento de infecções agudas ou crónicas. Na verdade, a visita ao PS desses viajantes febris representa uma oportunidade única para rastrear infecções virais crônicas (como HIV, hepatite B e C), bem como hepatite aguda devido ao HAV ou HEV, uma vez que esta população de viajantes é particularmente em risco.

As medidas potenciais também incluem medidas de isolamento ou medidas de saúde pública, como a notificação obrigatória. Na verdade, embora tenham sido estabelecidos sistemas de vigilância epidemiológica e notificação obrigatória para a dengue, chikungunya e outros arbovírus, o número de casos notificados na França metropolitana permanece baixo e é provavelmente subestimado. Esta testagem limitada nos viajantes que regressam prejudica a nossa capacidade de detectar a transmissão oculta destas doenças. Embora a maioria dessas infecções sejam autolimitadas, melhorar a detecção destas infecções arbovirais é crucial, uma vez que os seus vectores, nomeadamente o Aedes albopictus, estão agora presentes sazonalmente ou durante todo o ano em diferentes áreas metropolitanas francesas. Assim, os pacientes infectados poderiam potencialmente alimentar transmissões locais de arbovírus, enfatizando a necessidade de melhores ferramentas de diagnóstico em hospitais metropolitanos.

Além disso, a actual abordagem de diagnóstico da febre tropical é pouco adequada para detectar surtos associados a uma doença infecciosa nova ou reemergente e para alertar prontamente as autoridades de saúde pública. Embora o diagnóstico de febres hemorrágicas virais, por exemplo, seja improvável em viajantes que regressam, a abordagem de diagnóstico actual não permite o diagnóstico precoce de um surto, especialmente no caso de um paciente pouco sintomático. Outras doenças infecciosas emergentes, como o exemplo recente da varíola dos macacos, nunca são rastreadas rotineiramente antes de ocorrer um surto. No entanto, dados recentes sugerem que a varíola dos macacos pode ter circulado em níveis baixos em França antes do alerta ser dado.

Este projeto visa, portanto, avaliar o impacto clínico de uma estratégia diagnóstica sistemática para pacientes que consultam o pronto-socorro por febre após retornarem dos trópicos. Para avaliar esta estratégia de teste, os investigadores propõem a realização de um ensaio multicêntrico e randomizado por cluster comparando o padrão de atendimento com um algoritmo sistemático de diagnóstico microbiológico adicionado ao padrão de atendimento.

Conforme discutido acima, não existe um padrão de atendimento bem estabelecido nem diretrizes para a abordagem diagnóstica de um viajante que retorna com febre no pronto-socorro. A literatura existe, mas consiste principalmente em conselhos de especialistas. Na verdade, a febre num viajante que regressa é uma condição complexa com múltiplos diagnósticos potenciais. A abordagem diagnóstica no serviço de urgência é individualizada, muito heterogénea e muitas vezes limitada por restrições de tempo.

É por isso que o desenho proposto é um ensaio randomizado de agrupamento comparando o Standard of Care (SoC) ao Standard of Care mais um algoritmo de diagnóstico microbiológico sistemático.

Durante os períodos de intervenção, este algoritmo será adicionado ao SoC para cada viajante que retorne de países tropicais e apresente febre medida no pronto-socorro.

Os investigadores levantam as hipóteses de que este projeto irá:

1. melhorar o diagnóstico de doenças infecciosas tropicais e emergentes em pacientes com febre que retornam de países tropicais, usando uma abordagem sistemática de diagnóstico microbiológico
2. ao fornecer diagnóstico confirmado microbiologicamente, otimizar o manejo clínico dos pacientes, incluindo, entre outros, investigações adicionais, monitoramento específico, acompanhamento dedicado, medidas de isolamento, tratamento antimicrobiano, melhorando assim os resultados clínicos dos pacientes
3. aumentar a aplicação de medidas de saúde pública para doenças infecciosas e tropicais, incluindo a notificação obrigatória à Agência Regional de Saúde, melhorando assim a vigilância nacional de doenças selecionadas
4. dotar os centros participantes de ferramentas para a detecção precoce de doenças infecciosas emergentes, permitindo-lhes participar na vigilância e no alerta precoce de qualquer emergência. Na verdade, este protocolo, ao utilizar e avaliar ferramentas de diagnóstico inovadoras e versáteis, é adaptado à rápida adição de um ou vários pares adicionais de primers à estratégia de diagnóstico em caso de uma nova emergência ou de uma doença infecciosa reemergente.

Finalmente, a estratégia de diagnóstico microbiológico proposta e a análise precisa do diagnóstico positivo confirmado microbiologicamente neste estudo podem informar futuras diretrizes para o rastreio de doenças infecciosas e tropicais em viajantes febris que regressam.

Os investigadores planejam incluir pacientes consultados no pronto-socorro por febre dentro de 28 dias após o retorno de regiões tropicais que não apresentam sepse (qSOFA <2) nem requerem hospitalização imediata.

Os pacientes serão incluídos no departamento de emergência porque geralmente são menos explorados do que em outros contextos, como uma consulta de identificação dedicada. Além disso, estudos demonstraram que os pacientes que procuram o PS são geralmente mais frágeis ou vulneráveis ​​do que outros pacientes. Visitam o SU porque muitas vezes desconhecem consultas dedicadas a patologias tropicais e, por vezes, porque não têm médico de clínica geral. Portanto, a visita ao pronto-socorro representa uma excelente oportunidade para colocar esses pacientes de volta em um plano de cuidados adequado. Os pacientes não serão incluídos em outros contextos, como o ambulatório de doenças infecciosas, porque o padrão de atendimento nessas estruturas pode ser diferente dos serviços de emergência.

• A febre será definida como temperatura timpânica acima de 38°C medida no pronto-socorro.
• O limite de 28 dias baseia-se no fato de que a maioria dos arbovírus, vírus respiratórios e febres hemorrágicas têm um período combinado de incubação e detecção inferior a 28 dias.
• As regiões tropicais serão definidas como qualquer região localizada entre o Trópico de Câncer e o Trópico de Capricórnio.
• Pacientes com sepse (qSOFA ≥ 2) ou pacientes que necessitam de hospitalização não serão incluídos porque geralmente têm acesso rápido a um amplo painel de testes diagnósticos enquanto hospitalizados e são mais explorados do que pacientes que não necessitam de hospitalização. O Quick SOFA é amplamente utilizado como pontuação para sepse.

O atendimento padrão é a abordagem diagnóstica padrão para viajantes que retornam com febre. Incluirá a avaliação clínica padrão de um paciente com a coleta de histórico médico, histórico de viagens, exame físico, etc. Além das infecções relacionadas com viagens, as causas cosmopolitas de febre devem ser consideradas em viajantes doentes, bem como as causas não infecciosas de febre, incluindo, por ex. trombose venosa, febre alérgica, câncer, etc. O padrão de atendimento para o diagnóstico de um paciente com febre é, portanto, complexo e heterogêneo entre os pacientes.

No que diz respeito à investigação laboratorial, não existem orientações específicas para estes pacientes, para além da testagem sistemática da malária. O padrão de tratamento geralmente inclui esfregaço fino sistemático de malária +/- teste de antígeno +/- qPCR, de acordo com cada centro e capacidade local, amostra para sintomas do trato respiratório superior, radiografia de tórax para ausculta anormal, etc.

Como parte deste estudo, todos os pacientes incluídos no período de controle e no período de intervenção terão uma consulta de acompanhamento planejada com um especialista em doenças infecciosas no Dia 4 +/-1.

A visita de acompanhamento permitirá que os médicos forneçam um diagnóstico ao paciente, caso o diagnóstico tenha sido confirmado, e organizem o diagnóstico subsequente e o manejo terapêutico dos pacientes. O dia 4 +/-1 foi escolhido para a consulta de acompanhamento porque garante que o especialista em ID terá acesso à maioria dos exames microbiológicos incluídos no algoritmo de diagnóstico, tanto no período de controle quanto no período de intervenção, e cumpre com a recomendação de ver todos os pacientes com diagnóstico de malária para a monitorização do Dia 3.

A estratégia de testes que será avaliada durante este estudo inclui testes que serão realizados em todos os centros, de forma a estarem disponíveis durante a consulta de acompanhamento com o especialista em DI, e testes especializados que serão realizados retrospectivamente num hospital central (Bichat -Claude Bernard).