Hurtig molekylær diagnose og påvisning af nye infektionssygdomme hos patienter med tropisk feber (Tropifever) (Tropifever)

Ofte søger rejsende, der vender tilbage fra tropiske lande, lægehjælp på skadestuen (ED) for akut feber. Mens den systematiske søgning efter malaria er godt forankret i klinisk praksis i Frankrig, er yderligere diagnostisk testning for infektionssygdomme (ID) mindre kodificeret. Desuden er den kliniske præsentation af mange tropiske og nye infektiøse patologier (EID) ofte ens, hvilket giver udfordringer for en positiv diagnose hos disse patienter.

Udover at teste for malaria alle patienter med feber og en rejsehistorie i tropiske områder inden for de sidste 3 måneder, er der, så vidt vi ved, ingen franske retningslinjer for diagnosestrategien for feber hos den tilbagevendende rejsende. Nogle få undersøgelser har foreslået en syndromisk teststrategi for patienter indlagt på intensivafdeling, men litteraturen mangler stadig data om effektiviteten af ​​syndromiske teststrategier hos patienter uden høring af sværhedskriterier på ED. Andre ekspertudvalg og litteratur om emnet anbefaler sædvanligvis at indsamle en detaljeret klinisk historie, herunder rejsens art, relevante aktiviteter og eksponering og fysiske fund, og derefter ordinere laboratorietest i henhold til hver situation. Denne kliniske tilgang til sund fornuft er dog muligvis ikke tilpasset den særlige situation på akutmodtagelser, hvor klinikernes ekspertise inden for smitsomme og tropiske sygdomme kan variere, og tidsbegrænsninger ikke altid tillader klinikere at indsamle en detaljeret historie og undersøgelse. Desuden kan selv en omhyggelig sygehistorie og fysisk undersøgelse vildlede klinikere i tilfælde af atypiske kliniske præsentationer eller uventede infektioner.

En nylig undersøgelse udført i Spanien, Schweiz og Belgien har vist, at blandt rejsende med akutte udifferentierede febersygdomme havde 132/455 (29,0 %) virusinfektioner, herunder 108/455 (23,7 %) arbovirus, 96/455 (21,1 %) malaria og 82/455 (18,0%) bakterielle infektioner. En gennemgang af rejserelaterede infektioner hos 103.739 patienter, der konsulterede i forskellige europæiske klinikker mellem 1998 og 2018, rapporterede en stigning i arbovirale infektioner i løbet af det sidste årti, hvor dengue-, chikungunya- og zikavirusinfektioner var næsten lige så hyppige som malaria mellem 2013 og 2018. En tilsvarende procentdel af patienter præsenterede et viralt syndrom med eller uden udslæt, hvor det ætiologiske middel ikke kunne identificeres, hvilket understreger hullerne i vores nuværende teststrategi.

Diagnosen af ​​respiratoriske vira, herunder SARS-CoV-2, influenza og respiratorisk syncytialvirus (RSV), overses ofte hos tilbagevendende rejsende, der konsulterer i akutmodtagelsen (ED), på trods af at de overføres enten et år i tropiske lande eller under regntiden, samtidig med malaria. Rickettsiale sygdomme, såsom plettet feber eller krattyfus for eksempel, repræsenterede 2% af febril tilbagevendende rejsende i en nylig artikel, men er usædvanligt eftertragtede i den diagnostiske proces af patienter, der konsulterer på skadestuen. Nogle af disse patienter med rickettsiale sygdomme havde ingen karakteristisk sårskorpe. Ligeledes testes sjældent hæmoragiske feber og især lassafeber, hvis forekomst har været stigende i de senere år i Nigeria.

Det er således et åbent spørgsmål, om en bredere og mere systematisk mikrobiologisk laboratorieteststrategi kan øge antallet af diagnosticeringer og dermed håndteringen af ​​patienter i denne population. Faktisk er det afgørende at forbedre vores diagnostiske strategi, fordi manglen på en præcis diagnose hos mange af disse patienter forhindrer implementeringen af ​​passende diagnostiske terapeutiske foranstaltninger. Disse tiltag omfatter naturligvis antimikrobielle behandlinger, men også yderligere undersøgelser, specialiseret overvågning og iværksættelse af en opfølgning af akutte eller kroniske infektioner. Faktisk repræsenterer besøget i ED af disse febrile rejsende en unik mulighed for at screene for kroniske virusinfektioner (såsom HIV, hepatitis B og C) såvel som akut hepatitis på grund af HAV eller HEV, da denne population af rejsende er særligt i fare.

Potentielle foranstaltninger omfatter også isolationsforanstaltninger eller folkesundhedsforanstaltninger såsom obligatorisk indberetning. Faktisk, selvom epidemiologiske overvågningssystemer og obligatorisk indberetning er blevet etableret for denguefeber, chikungunya og andre arbovirus, er antallet af rapporterede tilfælde i storbyområdet Frankrig stadig lavt og er sandsynligvis undervurderet. Denne begrænsede test af tilbagevendende rejsende forringer vores evne til at opdage kryptisk overførsel af disse sygdomme. Selvom de fleste af disse infektioner er selvbegrænsende, er det afgørende at forbedre påvisningen af ​​disse arbovirale infektioner, da deres vektorer, især Aedes albopictus, nu er til stede sæson- eller årelangt i forskellige franske storbyområder. Således kan inficerede patienter potentielt give næring til lokale transmissioner af arbovirus, hvilket understreger behovet for forbedrede diagnostiske værktøjer på storbyhospitaler.

Desuden er den nuværende diagnosemetode for tropisk feber dårligt egnet til at opdage udbrud forbundet med en ny eller genopstået smitsom sygdom og til øjeblikkeligt at advare de offentlige sundhedsmyndigheder. Selvom diagnosticering af viral hæmoragisk feber for eksempel er usandsynlig hos tilbagevendende rejsende, tillader den nuværende diagnosemetode ikke tidlig diagnose af et udbrud, især i tilfælde af en pauci-symptomatisk patient. Andre nye infektionssygdomme, som vist i det nylige eksempel med Monkeypox, screenes aldrig rutinemæssigt, før et udbrud opstår. Nylige data tyder dog på, at Monkeypox kan have cirkuleret i lave niveauer i Frankrig, før advarslen blev givet.

Dette projekt har således til formål at evaluere den kliniske effekt af en systematisk diagnostisk strategi for patienter, der konsulterer ED for feber efter hjemkomst fra troperne. For at evaluere denne teststrategi foreslår efterforskerne at udføre et multicentrisk, klyngerandomiseret forsøg, der sammenligner plejestandarden med en systematisk mikrobiologisk diagnostisk algoritme tilføjet til plejestandarden.

Som diskuteret ovenfor er der ingen veletableret standard for pleje eller retningslinjer for den diagnostiske tilgang af en tilbagevendende rejsende med feber på skadestuen. Litteratur findes, men består for det meste af ekspertrådgivning. Faktisk er feber hos en tilbagevendende rejsende en kompleks tilstand med flere potentielle diagnoser. Den diagnostiske tilgang i akutmodtagelsen er individualiseret, meget heterogen og ofte begrænset af tidsbegrænsninger.

Dette er grunden til, at det foreslåede design er et cluster randomiseret forsøg, der sammenligner Standard of Care (SoC) med Standard of Care plus en systematisk mikrobiologisk diagnostisk algoritme.

I interventionsperioder vil denne algoritme blive tilføjet til SoC for hver rejsende, der vender tilbage fra tropiske lande og præsenterer sig med feber målt på ED.

Efterforskerne opstiller hypoteserne om, at dette projekt vil:

1. forbedre diagnosticeringen af ​​tropiske og nye infektionssygdomme hos patienter med feber, der vender tilbage fra tropiske lande ved at bruge en systematisk mikrobiologisk diagnostisk tilgang
2. ved at stille mikrobiologisk bekræftet diagnose, optimere den kliniske behandling af patienter, herunder, men ikke begrænset til, yderligere undersøgelser, specifik monitorering, dedikeret opfølgning, isolationsforanstaltninger, antimikrobiel behandling, og dermed forbedre patienternes kliniske resultater
3. øge anvendelsen af ​​folkesundhedsforanstaltninger for smitsomme og tropiske sygdomme, herunder obligatorisk indberetning til det regionale sundhedsagentur, og dermed forbedre den nationale overvågning af udvalgte sygdomme
4. give de deltagende centre værktøjer til tidlig opdagelse af nye infektionssygdomme, hvilket giver dem mulighed for at deltage i overvågningen og tidlig alarmering af enhver forekomst. Faktisk er denne protokol, ved at bruge og evaluere innovative og alsidige diagnostiske værktøjer, tilpasset til den hurtige tilføjelse af et eller flere ekstra par primere i diagnosestrategien i tilfælde af en ny fremkomst eller en genopstået infektionssygdom.

Endelig kan den foreslåede mikrobiologiske diagnostiske strategi og den præcise analyse af mikrobiologisk bekræftet positiv diagnose i denne undersøgelse danne grundlag for fremtidige retningslinjer for screening af smitsomme og tropiske sygdomme hos febril tilbagevendende rejsende.

Efterforskerne planlægger at inkludere patienter, der konsulterer på akutmodtagelsen for feber inden for 28 dage efter hjemkomst fra tropiske områder, som ikke har sepsis (qSOFA < 2) eller kræver øjeblikkelig indlæggelse.

Patienter vil blive inkluderet i akutmodtagelsen, fordi de normalt er mindre udforskede end i andre sammenhænge, ​​såsom en dedikeret ID-konsultation. Desuden har undersøgelser vist, at patienter, der søger ED, normalt er mere skrøbelige eller sårbare end andre patienter. De besøger akutmodtagelsen, fordi de ofte er uvidende om konsultationer dedikeret til tropiske patologier, og nogle gange fordi de ikke har en praktiserende læge. Så ED-besøget repræsenterer en glimrende mulighed for at sætte disse patienter tilbage i en passende plejeplan. Patienter vil ikke blive inkluderet i andre sammenhænge såsom ambulatoriet for infektionssygdomme, fordi plejestandarden i disse strukturer kan være anderledes end akutmodtagelser.

• Feber vil blive defineret som en trommetemperatur over 38°c målt på akutmodtagelsen.
• De 28 dages cut-off er baseret på, at de fleste arbovirus, luftvejsvira og hæmoragiske feber har en kombineret inkubations- og påvisningstid på under 28 dage.
• Tropiske regioner vil blive defineret som enhver region beliggende mellem Krebsens vendekreds og Stenbukkens vendekreds.
• Patienter med sepsis (qSOFA ≥ 2) eller patienter, som kræver hospitalsindlæggelse, vil ikke blive inkluderet, fordi de normalt har hurtig adgang til et bredt panel af diagnostiske tests, mens de er indlagt og udforskes mere end patienter, der ikke har behov for hospitalsindlæggelse. Quick SOFA er meget brugt som score for sepsis.

Standardbehandling er standarddiagnostisk tilgang til tilbagevendende rejsende med feber. Det vil omfatte standard klinisk evaluering af en patient med indsamling af sygehistorie, rejsehistorie, fysisk undersøgelse osv. Udover rejserelaterede infektioner bør kosmopolitiske årsager til feber overvejes hos syge rejsende, samt ikke-infektiøs årsag til feber inklusive f.eks. venøs trombose, allergisk feber, kræft mv. Standarden for pleje til diagnosticering hos en patient med feber er således kompleks og heterogen blandt patienter.

Med hensyn til laboratoriearbejde er der ingen specifikke retningslinjer for disse patienter, bortset fra systematisk malariatest. Standardbehandling omfatter normalt systematisk malaria-tyndt udstrygning +/- antigentest +/- qPCR, i henhold til hvert center og lokale kapacitetsprøver for øvre luftvejssymptomer, røntgen af ​​thorax til unormal auskultation osv.

Som en del af denne undersøgelse vil alle patienter, der indgår i kontrolperioden og interventionsperioden, have planlagt et opfølgende besøg hos en infektionssygdomsspecialist på dag 4 +/-1.

Opfølgningsbesøget vil give klinikere mulighed for at stille en diagnose til patienten, hvis en diagnose er blevet bekræftet, og at organisere efterfølgende diagnose og terapeutisk behandling af patienterne. Dag 4 +/-1 er valgt til opfølgningsbesøget, fordi dette sikrer, at ID-specialisten får adgang til de fleste af de mikrobiologiske undersøgelser, der indgår i den diagnostiske algoritme, både i kontrol- og i interventionsperioderne, og overholder bl.a. anbefalingen om at se alle patienter med diagnosen malaria til dag 3-overvågning.

Teststrategien, der vil blive evalueret i løbet af denne undersøgelse, omfatter test, der vil blive realiseret i alle centre, for at være tilgængelige under den opfølgende konsultation med ID-specialisten, og specialiserede test, der vil blive udført retrospektivt på ét centralhospital (Bichat -Claude Bernard).