Snelle moleculaire diagnose en detectie van opkomende infectieziekten bij patiënten met tropische koorts (Tropifever) (Tropifever)

Vaak zoeken reizigers die terugkeren uit tropische landen medisch advies op de afdeling spoedeisende hulp (ED) voor acute koorts. Hoewel de systematische zoektocht naar malaria goed verankerd is in de klinische praktijk in Frankrijk, zijn verdere diagnostische tests voor infectieziekten (ID) minder gecodificeerd. Bovendien is de klinische presentatie van veel tropische en opkomende infectieuze pathologieën (EID) vaak vergelijkbaar, wat uitdagingen oplevert voor een positieve diagnose bij die patiënten.

Naast het testen op malaria van alle patiënten met koorts en een reisgeschiedenis in tropische gebieden in de afgelopen drie maanden, bestaan ​​er, voor zover wij weten, geen Franse richtlijnen over de diagnosestrategie van koorts bij terugkerende reizigers. Een paar onderzoeken hebben een syndromale teststrategie voorgesteld voor patiënten die op de intensive care zijn opgenomen, maar in de literatuur ontbreken nog steeds gegevens over de efficiëntie van syndromale teststrategieën bij patiënten zonder overleg met de ernstcriteria op de spoedeisende hulp. Andere commissies van deskundigen en literatuur over dit onderwerp bevelen gewoonlijk aan om een ​​gedetailleerde klinische geschiedenis te verzamelen, inclusief de aard van het reizen, relevante activiteiten en blootstelling, en fysieke bevindingen, en vervolgens laboratoriumtests voor te schrijven op basis van elke situatie. Deze op gezond verstand gebaseerde klinische benadering is echter mogelijk niet aangepast aan de bijzondere situatie van spoedeisende hulpafdelingen, waar de expertise van artsen op het gebied van infectieziekten en tropische ziekten kan variëren en tijdgebrek artsen niet altijd in staat stelt een gedetailleerde anamnese en onderzoek te verzamelen. Bovendien kunnen zelfs een zorgvuldige medische anamnese en lichamelijk onderzoek artsen misleiden in het geval van atypische klinische presentaties of onverwachte infecties.

Een recent onderzoek uitgevoerd in Spanje, Zwitserland en België heeft aangetoond dat onder reizigers met acute ongedifferentieerde koortsziekten 132/455 (29,0%) virale infecties hadden, waaronder 108/455 (23,7%) arbovirussen, 96/455 (21,1%) malaria en 82/455 (18,0%) bacteriële infecties. Een overzicht van reisgerelateerde infecties bij 103.739 patiënten die tussen 1998 en 2018 in verschillende Europese klinieken consulteerden, meldde een toename van arbovirale infecties in de afgelopen tien jaar, waarbij infecties met het dengue-, chikungunya- en zikavirus tussen 2013 en 2018 bijna net zo vaak voorkwamen als malaria. Een vergelijkbaar percentage patiënten vertoonde een viraal syndroom met of zonder huiduitslag, waarbij het etiologische agens niet kon worden geïdentificeerd, wat de hiaten in onze huidige teststrategie benadrukt.

De diagnose van respiratoire virussen, waaronder SARS-CoV-2, influenza en respiratoir syncytieel virus (RSV), wordt vaak over het hoofd gezien bij terugkerende reizigers die de afdeling spoedeisende hulp (ED) raadplegen, ondanks dat ze het hele jaar door worden overgedragen in tropische landen of tijdens het regenseizoen, gelijktijdig met malaria. Rickettsia-ziekten, zoals gevlekte koorts of scrubtyfus, vertegenwoordigden bijvoorbeeld 2% van de met koorts terugkerende reizigers in een recent artikel, maar zijn uitzonderlijk gewild in het diagnostische proces van patiënten die op de afdeling spoedeisende hulp komen. Sommige van deze patiënten met rickettsiale ziekten hadden geen karakteristieke korst. Ook hemorragische koorts en vooral de Lassakoorts, waarvan de prevalentie de laatste jaren in Nigeria is toegenomen, worden zelden getest.

Het is dus een open vraag of een bredere en meer systematische strategie voor microbiologische laboratoriumtests het aantal diagnoses en daarmee de behandeling van patiënten in deze populatie zou kunnen vergroten. Het verbeteren van onze diagnostische strategie is inderdaad cruciaal omdat het ontbreken van een nauwkeurige diagnose bij veel van deze patiënten de implementatie van passende diagnostische therapeutische maatregelen verhindert. Deze maatregelen omvatten uiteraard antimicrobiële behandelingen, maar ook aanvullend onderzoek, gespecialiseerde monitoring en het starten van een follow-up van acute of chronische infecties. Het bezoek aan de spoedeisende hulp van deze koortsige reizigers vertegenwoordigt een unieke kans om te screenen op chronische virale infecties (zoals HIV, hepatitis B en C), evenals op acute hepatitis als gevolg van HAV of HEV, aangezien deze populatie reizigers bijzonder kwetsbaar is. op risico.

Mogelijke maatregelen omvatten ook isolatiemaatregelen of maatregelen op het gebied van de volksgezondheid, zoals verplichte rapportage. Hoewel epidemiologische surveillancesystemen en verplichte rapportage zijn opgezet voor knokkelkoorts, chikungunya en andere arbovirussen, blijft het aantal gemelde gevallen in Europees Frankrijk laag en wordt het waarschijnlijk onderschat. Deze beperkte tests bij terugkerende reizigers belemmeren ons vermogen om de cryptische overdracht van deze ziekten op te sporen. Ook al zijn de meeste van deze infecties zelflimiterend, het verbeteren van de detectie van deze arbovirale infecties is van cruciaal belang, omdat hun vectoren, met name Aedes albopictus, nu seizoensgebonden of het hele jaar door aanwezig zijn in verschillende Franse grootstedelijke gebieden. Geïnfecteerde patiënten zouden dus potentieel de lokale overdracht van arbovirussen kunnen aanwakkeren, wat de noodzaak van verbeterde diagnostische hulpmiddelen in grootstedelijke ziekenhuizen benadrukt.

Bovendien is de huidige diagnosebenadering van tropische koorts slecht geschikt om uitbraken op te sporen die verband houden met een nieuwe of opnieuw opduikende infectieziekte en om de volksgezondheidsautoriteiten onmiddellijk te waarschuwen. Hoewel de diagnose van bijvoorbeeld virale hemorragische koorts bij terugkerende reizigers onwaarschijnlijk is, staat de huidige diagnosebenadering de vroege diagnose van een uitbraak niet toe, vooral niet in het geval van een pauci-symptomatische patiënt. Andere opkomende infectieziekten, zoals blijkt uit het recente voorbeeld van Monkeypox, worden nooit routinematig gescreend voordat er een uitbraak plaatsvindt. Recente gegevens duiden er echter op dat apenpokken mogelijk op een laag niveau in Frankrijk circuleerden voordat de waarschuwing werd gegeven.

Dit project heeft dus tot doel de klinische impact te evalueren van een systematische diagnostische strategie voor patiënten die de spoedeisende hulp raadplegen voor koorts na terugkeer uit de tropen. Om deze teststrategie te evalueren, stellen de onderzoekers voor om een ​​multicentrische, clustergerandomiseerde studie uit te voeren, waarbij de zorgstandaard wordt vergeleken met een systematisch microbiologisch diagnostisch algoritme dat aan de zorgstandaard wordt toegevoegd.

Zoals hierboven besproken, bestaat er geen gevestigde zorgstandaard of richtlijnen voor de diagnostische aanpak van een terugkerende reiziger met koorts op de afdeling spoedeisende hulp. Er bestaat literatuur, maar deze bestaat grotendeels uit deskundig advies. Koorts bij een terugkerende reiziger is inderdaad een complexe aandoening met meerdere mogelijke diagnoses. De diagnostische aanpak op de afdeling spoedeisende hulp is geïndividualiseerd, zeer heterogeen en vaak beperkt door tijdgebrek.

Dit is de reden waarom het voorgestelde ontwerp een clustergerandomiseerde studie is waarin de Standard of Care (SoC) wordt vergeleken met de Standard of Care, plus een systematisch microbiologisch diagnostisch algoritme.

Tijdens interventieperiodes wordt dit algoritme toegevoegd aan de SoC voor elke reiziger die terugkeert uit tropische landen en zich presenteert met koorts gemeten op de spoedeisende hulp.

De onderzoekers gaan ervan uit dat dit project:

1. het verbeteren van de diagnose van tropische en opkomende infectieziekten bij patiënten met koorts die terugkeren uit tropische landen door gebruik te maken van een systematische microbiologische diagnostische aanpak
2. door het bieden van microbiologisch bevestigde diagnoses, optimaliseert u de klinische behandeling van patiënten, inclusief maar niet beperkt tot aanvullend onderzoek, specifieke monitoring, specifieke follow-up, isolatiemaatregelen en antimicrobiële behandeling, waardoor de klinische resultaten van patiënten worden verbeterd
3. de toepassing van volksgezondheidsmaatregelen voor infectieziekten en tropische ziekten te vergroten, inclusief verplichte rapportage aan de Regionale Gezondheidsdienst, waardoor de nationale surveillance van geselecteerde ziekten wordt verbeterd
4. de deelnemende centra voorzien van instrumenten voor de vroegtijdige detectie van opkomende infectieziekten, waardoor ze kunnen deelnemen aan de surveillance en vroegtijdige waarschuwing bij eventuele opkomst. Dit protocol is, door innovatieve en veelzijdige diagnostische hulpmiddelen te gebruiken en te evalueren, aangepast aan de snelle toevoeging van een of meerdere extra paar primers aan de diagnosestrategie in het geval van een nieuwe opkomst of een opnieuw opduikende infectieziekte.

Ten slotte kunnen de voorgestelde microbiologische diagnostische strategie en de precieze analyse van de microbiologisch bevestigde positieve diagnose in dit onderzoek toekomstige richtlijnen vormen voor de screening van infectieuze en tropische ziekten bij met koorts terugkerende reizigers.

De onderzoekers zijn van plan om patiënten op te nemen die binnen 28 dagen na terugkeer uit tropische gebieden op de afdeling spoedeisende hulp komen vanwege koorts en die geen sepsis (qSOFA < 2) hebben en ook geen onmiddellijke ziekenhuisopname vereisen.

Patiënten zullen worden opgenomen op de afdeling spoedeisende hulp omdat ze doorgaans minder onderzocht worden dan in andere contexten, zoals een speciaal ID-consult. Bovendien hebben onderzoeken aangetoond dat patiënten die op zoek zijn naar de spoedeisende hulp doorgaans kwetsbaarder of kwetsbaarder zijn dan andere patiënten. Ze bezoeken de spoedeisende hulp omdat ze vaak niet op de hoogte zijn van consultaties gewijd aan tropische pathologieën en soms omdat ze geen huisarts hebben. Het bezoek aan de spoedeisende hulp is dus een uitstekende gelegenheid om deze patiënten weer in een passend zorgplan te plaatsen. Patiënten zullen niet worden opgenomen in andere contexten, zoals de polikliniek voor infectieziekten, omdat de zorgstandaard in deze structuren anders kan zijn dan die op de spoedeisende hulp.

• Koorts wordt gedefinieerd als een trommelvliestemperatuur boven 38°C, gemeten op de afdeling spoedeisende hulp.
• De grens van 28 dagen is gebaseerd op het feit dat de meeste arbovirussen, respiratoire virussen en hemorragische koortsen een gecombineerde incubatie- en detectieperiode van minder dan 28 dagen hebben.
• Tropische gebieden worden gedefinieerd als elke regio gelegen tussen de Kreeftskeerkring en de Steenbokskeerkring.
• Patiënten met sepsis (qSOFA ≥ 2) of patiënten die ziekenhuisopname nodig hebben, worden niet opgenomen omdat zij tijdens hun ziekenhuisopname doorgaans snelle toegang hebben tot een breed panel aan diagnostische tests en vaker worden onderzocht dan patiënten die geen ziekenhuisopname nodig hebben. Quick SOFA wordt veel gebruikt als score voor sepsis.

Zorgstandaard is de standaard diagnostische aanpak voor terugkerende reizigers met koorts. Het omvat de standaard klinische evaluatie van een patiënt met het verzamelen van de medische geschiedenis, reisgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, enz. Naast reisgerelateerde infecties moet bij zieke reizigers rekening worden gehouden met kosmopolitische oorzaken van koorts, evenals met niet-infectieuze oorzaken van koorts, waaronder b.v. veneuze trombose, allergische koorts, kanker, enz. De zorgstandaard voor diagnose bij een patiënt met koorts is dus complex en heterogeen onder patiënten.

Wat betreft laboratoriumonderzoek zijn er geen specifieke richtlijnen voor deze patiënten, afgezien van systematische malariatests. De zorgstandaard omvat meestal een systematische malaria-dunne uitstrijkje +/- antigeentest +/- qPCR, volgens elk centrum en lokale capaciteit, monster voor symptomen van de bovenste luchtwegen, röntgenfoto van de borstkas voor abnormale auscultatie, enz.

Als onderdeel van dit onderzoek zal voor alle patiënten die zijn opgenomen in de controleperiode en de interventieperiode een vervolgbezoek gepland zijn bij een specialist infectieziekten op dag 4 +/- 1.

Het vervolgbezoek zal artsen in staat stellen een diagnose te stellen aan de patiënt als een diagnose is bevestigd en de daaropvolgende diagnose en therapeutische behandeling van de patiënten te organiseren. Voor het vervolgbezoek is gekozen voor dag 4 +/-1 omdat dit ervoor zorgt dat de ID-specialist toegang heeft tot de meeste microbiologische onderzoeken die in het diagnostisch algoritme zijn opgenomen, zowel in de controle- als in de interventieperiodes, en voldoet aan de de aanbeveling om alle patiënten met de diagnose malaria te zien voor de monitoring op Dag 3.

De teststrategie die tijdens dit onderzoek zal worden geëvalueerd omvat onder meer tests die in alle centra zullen worden gerealiseerd, zodat deze beschikbaar zijn tijdens het vervolgconsult met de ID-specialist, en gespecialiseerde tests die achteraf in één centraal ziekenhuis (Bichat) zullen worden uitgevoerd. -Claude Bernard).