Rychlá molekulární diagnostika a detekce vznikajících infekčních onemocnění u pacientů s tropickou horečkou (Tropifever) (Tropifever)

Cestující vracející se z tropických zemí často vyhledávají lékařskou pomoc na pohotovostním oddělení (ED) kvůli akutní horečce. Zatímco systematické vyhledávání malárie je ve Francii dobře ukotveno v klinické praxi, další diagnostické testování infekčních nemocí (ID) je méně kodifikováno. Kromě toho je klinická prezentace mnoha tropických a nově se objevujících infekčních patologií (EID) často podobná, což představuje výzvu pro pozitivní diagnózu u těchto pacientů.

Kromě testování na malárii všech pacientů s horečkou a cestovní anamnézou v tropických oblastech za poslední 3 měsíce, pokud je nám známo, neexistují žádné francouzské pokyny pro strategii diagnostiky horečky u vracejících se cestovatelů. Několik studií navrhlo strategii testování syndromů pro pacienty přijaté na JIP, ale v literatuře stále chybí údaje o účinnosti strategií testování syndromů u pacientů bez konzultací na ED s kritérii závažnosti. Jiné odborné komise a literatura na toto téma obvykle doporučují shromáždit podrobnou klinickou anamnézu včetně povahy cestování, příslušných aktivit a expozice a fyzikálních nálezů a poté předepsat laboratorní testy podle každé situace. Tento zdravý klinický přístup však nemusí být přizpůsoben zvláštní situaci pohotovostních oddělení, kde se odbornost klinických lékařů v oblasti infekčních a tropických nemocí může lišit a časová tíseň lékařům ne vždy umožňuje shromáždit podrobnou anamnézu a vyšetření. Navíc i pečlivá anamnéza a fyzikální vyšetření mohou klinické lékaře uvést v omyl v případě atypických klinických projevů nebo neočekávaných infekcí.

Nedávná studie provedená ve Španělsku, Švýcarsku a Belgii ukázala, že mezi cestovateli s akutním nediferencovaným horečnatým onemocněním mělo 132/455 (29,0 %) virové infekce, včetně 108/455 (23,7 %) arboviry, 96/455 (21,1 %) malárii a 82/455 (18,0 %) bakteriálních infekcí. Přehled infekcí souvisejících s cestováním u 103 739 pacientů, kteří se konzultovali na různých evropských klinikách v letech 1998 až 2018, uvedl nárůst arbovirových infekcí za poslední desetiletí, přičemž infekce viry dengue, chikungunya a zika byly v letech 2013 až 2018 téměř stejně časté jako malárie. Podobné procento pacientů vykazovalo virový syndrom s nebo bez vyrážky, u kterého nebylo možné identifikovat etiologické agens, což zdůrazňuje mezery v naší současné testovací strategii.

Diagnóza respiračních virů, včetně SARS-CoV-2, chřipky a respiračního syncyciálního viru (RSV), je často přehlížena u vracejících se cestujících, kteří se radí na pohotovostní oddělení (ED), přestože jsou přenášeny buď celoročně v tropických zemích nebo během období dešťů, současně s malárií. Rickettsiové nemoci, jako je například tečkovaná horečka nebo křovinatý tyfus, představovaly v nedávném článku 2 % febrilních vracejících se cestujících, ale jsou výjimečně vyhledávané v diagnostickém procesu pacientů konzultujících na pohotovosti. Někteří z těchto pacientů s rickettsiovými chorobami neměli charakteristické eschar. Stejně tak hemoragické horečky a zejména horečka Lassa, jejíž prevalence v posledních letech v Nigérii narůstá, se testují jen zřídka.

Je tedy otevřenou otázkou, zda by širší a systematičtější strategie mikrobiologického laboratorního testování mohla zvýšit počet diagnóz a tím i management pacientů v této populaci. Zlepšení naší diagnostické strategie je skutečně zásadní, protože nedostatek přesné diagnózy u mnoha z těchto pacientů brání provedení vhodných diagnostických terapeutických opatření. Tato opatření samozřejmě zahrnují antimikrobiální léčbu, ale také další vyšetření, specializované sledování a zahájení sledování akutních nebo chronických infekcí. Návštěva těchto febrilních cestovatelů na ED skutečně představuje jedinečnou příležitost k screeningu chronických virových infekcí (jako je HIV, hepatitida B a C), jakož i akutní hepatitidy způsobené HAV nebo HEV, protože tato populace cestovatelů je zvláště v ohrožení.

Mezi možná opatření patří také izolační opatření nebo opatření v oblasti veřejného zdraví, jako je povinné hlášení. I když byly zavedeny systémy epidemiologického dozoru a povinné hlášení pro horečku dengue, chikungunya a další arboviry, počet hlášených případů v metropolitní Francii zůstává nízký a je pravděpodobně podhodnocen. Toto omezené testování u vracejících se cestujících zhoršuje naši schopnost odhalit kryptický přenos těchto nemocí. I když se většina těchto infekcí sama omezuje, zlepšení detekce těchto arbovirových infekcí je zásadní, protože jejich vektory, zejména Aedes albopictus, jsou nyní přítomny sezónně nebo celoročně v různých francouzských metropolitních oblastech. Infikovaní pacienti by tedy mohli potenciálně podporovat místní přenosy arbovirů, což zdůrazňuje potřebu vylepšených diagnostických nástrojů v metropolitních nemocnicích.

Současný přístup k diagnostice tropické horečky navíc není vhodný k odhalení ohnisek souvisejících s novou nebo znovu se objevující infekční nemocí a k okamžitému upozornění orgánů veřejného zdraví. Ačkoli diagnostika virových hemoragických horeček je například u vracejících se cestujících nepravděpodobná, současný diagnostický přístup neumožňuje včasnou diagnózu propuknutí, zejména v případě pacientů s pauci-symptomatickými příznaky. Jiná nově se objevující infekční onemocnění, jako například nedávný příklad opičích neštovic, nejsou nikdy rutinně vyšetřována dříve, než dojde k propuknutí. Nedávné údaje však naznačují, že opičí neštovice mohly ve Francii kolovat v nízkém množství ještě před vyhlášením výstrahy.

Tento projekt si tak klade za cíl zhodnotit klinický dopad systematické diagnostické strategie pro pacienty, kteří se po návratu z tropů radí na ED kvůli horečce. K vyhodnocení této testovací strategie výzkumníci navrhují provést multicentrickou, klastrově randomizovanou studii porovnávající standard péče se systematickým mikrobiologickým diagnostickým algoritmem přidaným ke standardu péče.

Jak bylo uvedeno výše, neexistuje žádný dobře zavedený standard péče ani pokyny pro diagnostický přístup vracejícího se cestujícího s horečkou na pohotovostním oddělení. Literatura existuje, ale většinou obsahuje odborné rady. Horečka u vracejících se cestovatelů je skutečně komplexní stav s mnoha potenciálními diagnózami. Diagnostický přístup na oddělení urgentního příjmu je individuální, velmi heterogenní a často limitovaný časovou tísní.

To je důvod, proč navržený design je skupinová randomizovaná studie srovnávající Standard of Care (SoC) se Standard of Care plus systematický mikrobiologický diagnostický algoritmus.

Během období intervence bude tento algoritmus přidán do SoC pro každého cestovatele, který se vrací z tropických zemí a má horečku naměřenou na ED.

Vyšetřovatelé předpokládají, že tento projekt bude:

1. zlepšit diagnostiku tropických a nově se objevujících infekčních chorob u pacientů s horečkou vracejících se z tropických zemí pomocí systematického mikrobiologického diagnostického přístupu
2. poskytováním mikrobiologicky potvrzené diagnózy optimalizovat klinickou péči o pacienty, včetně, ale nejen, dalších vyšetření, specifického monitorování, specializovaného sledování, izolačních opatření, antimikrobiální léčby, čímž se zlepší klinické výsledky pacientů
3. zvýšit uplatňování opatření v oblasti veřejného zdraví u infekčních a tropických nemocí, včetně povinného hlášení Krajskému zdravotnímu úřadu, a zlepšit tak celostátní dohled nad vybranými nemocemi
4. poskytnout zúčastněným centrům nástroje pro včasnou detekci nově se objevujících infekčních nemocí, což jim umožní podílet se na dohledu a včasném varování v případě jakéhokoli výskytu. Tento protokol je díky použití a vyhodnocení inovativních a všestranných diagnostických nástrojů přizpůsoben rychlému přidání jednoho nebo více dalších párů primerů do diagnostické strategie v případě nového výskytu nebo znovu se objevujícího infekčního onemocnění.

Konečně navrhovaná mikrobiologická diagnostická strategie a přesná analýza mikrobiologicky potvrzené pozitivní diagnózy v této studii mohou poskytnout budoucí pokyny pro screening infekčních a tropických chorob u febrilních vracejících se cestujících.

Vyšetřovatelé plánují zařadit pacienty konzultující na pohotovostním oddělení kvůli horečce do 28 dnů po návratu z tropických oblastí, kteří nemají sepsi (qSOFA < 2) ani nevyžadují okamžitou hospitalizaci.

Pacienti budou zahrnuti do pohotovostního oddělení, protože jsou obvykle méně prozkoumáni než v jiných kontextech, jako je speciální ID konzultace. Kromě toho studie ukázaly, že pacienti hledající ED jsou obvykle křehčí nebo zranitelnější než ostatní pacienti. Navštěvují ED, protože často nevědí o konzultacích věnovaných tropickým patologiím a někdy proto, že nemají praktického lékaře. Návštěva ED tedy představuje vynikající příležitost, jak tyto pacienty vrátit zpět do vhodného plánu péče. Pacienti nebudou zahrnuti do jiných kontextů, jako jsou ambulance infekčních nemocí, protože standard péče v těchto strukturách může být odlišný od pohotovostních oddělení.

• Horečka bude definována jako teplota bubínku nad 38 °C naměřená na pohotovostním oddělení.
• Hranice 28 dnů je založena na skutečnosti, že většina arbovirů, respiračních virů a hemoragických horeček má kombinovanou inkubační a detekční dobu kratší než 28 dnů.
• Tropické oblasti budou definovány jako jakákoli oblast nacházející se mezi obratníkem Raka a obratníkem Kozoroha.
• Pacienti se sepsí (qSOFA ≥ 2) nebo pacienti, kteří vyžadují hospitalizaci, nebudou zahrnuti, protože obvykle mají během hospitalizace rychlý přístup k širokému panelu diagnostických testů a jsou vyšetřováni více než pacienti, kteří hospitalizaci nevyžadují. Quick SOFA je široce používán jako skóre pro sepsi.

Standardní péče je standardní diagnostický přístup pro vracející se cestující s horečkou. Bude zahrnovat standardní klinické hodnocení pacienta s odběrem anamnézy, cestovní anamnézy, fyzikálního vyšetření atd. Kromě infekcí souvisejících s cestováním by se u nemocných cestujících měly brát v úvahu kosmopolitní příčiny horečky a také neinfekční příčina horečky včetně např. žilní trombóza, alergická horečka, rakovina atd. Standard péče o diagnostiku u pacienta s horečkou je tedy mezi pacienty složitý a heterogenní.

Pokud jde o laboratorní vyšetření, neexistují pro tyto pacienty kromě systematického testování na malárii žádné specifické pokyny. Standardní péče obvykle zahrnuje systematický tenký nátěr na malárii +/- test antigenu +/- qPCR, podle každého centra a místních kapacit vzorek pro symptomy horních cest dýchacích, RTG hrudníku pro abnormální auskultaci atd.

V rámci této studie bude u všech pacientů zařazených do kontrolního období a období intervence naplánována následná návštěva u specialisty na infekční onemocnění v den 4 +/-1.

Následná návštěva umožní klinickým lékařům poskytnout pacientovi diagnózu, pokud byla diagnóza potvrzena, a organizovat následnou diagnózu a terapeutický management pacientů. Pro následnou návštěvu byl zvolen den 4 +/-1, protože to zajišťuje, že specialista na ID bude mít přístup k většině mikrobiologických vyšetření zahrnutých v diagnostickém algoritmu, a to jak v kontrolním, tak v intervenčním období, a vyhovuje doporučení vidět všechny pacienty s diagnózou malárie pro monitorování 3. dne.

Strategie testování, která bude během této studie hodnocena, zahrnuje testy, které budou realizovány ve všech centrech, aby byly dostupné při následné konzultaci s ID specialistou, a specializované testy, které budou retrospektivně provedeny v jedné centrální nemocnici (Bichat -Claude Bernard).