Diagnosi molecolare rapida e rilevamento di malattie infettive emergenti in pazienti con febbre tropicale (Tropifever) (Tropifever)

Spesso i viaggiatori di ritorno da paesi tropicali cercano consiglio medico al pronto soccorso (ED) per la febbre acuta. Mentre la ricerca sistematica della malaria è ben radicata nella pratica clinica in Francia, ulteriori test diagnostici per le malattie infettive (ID) sono meno codificati. Inoltre, la presentazione clinica di molte patologie infettive tropicali ed emergenti (EID) è spesso simile, presentando sfide per una diagnosi positiva in quei pazienti.

Infatti, oltre a testare per la malaria tutti i pazienti con febbre e con una storia di viaggio nelle regioni tropicali negli ultimi 3 mesi, non esistono, a nostra conoscenza, linee guida francesi sulla strategia di diagnosi della febbre nei viaggiatori di ritorno. Alcuni studi hanno proposto una strategia di test sindromici per i pazienti ricoverati in terapia intensiva, ma in letteratura mancano ancora dati sull’efficienza delle strategie di test sindromici nei pazienti senza criteri di gravità consultati presso il pronto soccorso. Altri comitati di esperti e letteratura sull'argomento solitamente raccomandano di raccogliere una storia clinica dettagliata che includa la natura del viaggio, le attività rilevanti, l'esposizione e i risultati fisici, e quindi prescrivere test di laboratorio in base a ciascuna situazione. Tuttavia, questo approccio clinico basato sul buon senso potrebbe non essere adattato alla situazione peculiare dei dipartimenti di emergenza in cui l’esperienza dei medici nelle malattie infettive e tropicali può variare e i vincoli di tempo non sempre consentono ai medici di raccogliere un’anamnesi e un esame dettagliati. Inoltre, anche un’anamnesi e un esame obiettivo accurati possono trarre in inganno i medici in caso di presentazioni cliniche atipiche o infezioni inattese.

Un recente studio condotto in Spagna, Svizzera e Belgio ha dimostrato che tra i viaggiatori con malattie febbrili acute indifferenziate, 132/455 (29,0%) avevano infezioni virali, tra cui 108/455 (23,7%) arbovirus, 96/455 (21,1%) malaria e 82/455 (18,0%) infezioni batteriche. Una revisione delle infezioni legate ai viaggi in 103.739 pazienti consultati in diverse cliniche europee tra il 1998 e il 2018 ha riportato un aumento delle infezioni da arbovirus nell’ultimo decennio, con infezioni da virus dengue, chikungunya e zika che sono state frequenti quasi quanto la malaria tra il 2013 e il 2018. Una percentuale simile di pazienti presentava una sindrome virale con o senza rash, in cui non è stato possibile identificare l’agente eziologico, sottolineando le lacune nella nostra attuale strategia di test.

La diagnosi dei virus respiratori, tra cui SARS-CoV-2, influenza e virus respiratorio sinciziale (RSV), viene spesso trascurata dai viaggiatori di ritorno che si rivolgono al pronto soccorso (ED), nonostante siano trasmessi durante tutto l'anno nei paesi tropicali o durante la stagione delle piogge, in concomitanza con la malaria. Le malattie da rickettsia, come la febbre maculosa o il tifo, in un recente articolo rappresentano il 2% dei viaggiatori febbrili di ritorno, ma sono eccezionalmente ricercate nel processo diagnostico dei pazienti che consultano il pronto soccorso. Alcuni di questi pazienti con malattie da rickettsie non avevano l'escara caratteristica. Allo stesso modo, le febbri emorragiche e soprattutto la febbre di Lassa, la cui prevalenza è aumentata negli ultimi anni in Nigeria, vengono raramente esaminate.

È quindi una questione aperta se una strategia di test microbiologici di laboratorio più ampia e sistematica possa aumentare il numero di diagnosi e quindi la gestione dei pazienti in questa popolazione. Infatti, migliorare la nostra strategia diagnostica è fondamentale perché la mancanza di una diagnosi precisa in molti di questi pazienti impedisce l’implementazione di misure diagnostiche terapeutiche adeguate. Queste misure includono ovviamente trattamenti antimicrobici, ma anche indagini aggiuntive, monitoraggio specializzato e l’avvio di un follow-up delle infezioni acute o croniche. Infatti, la visita al pronto soccorso di questi viaggiatori febbrili rappresenta un'opportunità unica per lo screening delle infezioni virali croniche (come HIV, epatite B e C), nonché dell'epatite acuta dovuta a HAV o HEV, poiché questa popolazione di viaggiatori è particolarmente a rischio.

Le misure potenziali includono anche misure di isolamento o misure di sanità pubblica come la segnalazione obbligatoria. Infatti, nonostante siano stati istituiti sistemi di sorveglianza epidemiologica e di segnalazione obbligatoria per la febbre dengue, la chikungunya e altri arbovirus, il numero di casi segnalati nella Francia metropolitana rimane basso ed è probabilmente sottostimato. Questi test limitati sui viaggiatori di ritorno compromettono la nostra capacità di rilevare la trasmissione criptica di queste malattie. Anche se la maggior parte di queste infezioni sono autolimitanti, è fondamentale migliorare l’individuazione di queste infezioni arbovirali, poiché i loro vettori, in particolare Aedes albopictus, sono ora presenti stagionalmente o tutto l’anno in diverse aree metropolitane francesi. Pertanto, i pazienti infetti potrebbero potenzialmente alimentare la trasmissione locale di arbovirus, sottolineando la necessità di strumenti diagnostici migliorati negli ospedali metropolitani.

Inoltre, l’attuale approccio diagnostico per la febbre tropicale è poco adatto a rilevare epidemie legate a una malattia infettiva nuova o riemergente e ad allertare tempestivamente le autorità sanitarie pubbliche. Sebbene la diagnosi di febbri emorragiche virali, ad esempio, sia improbabile nei viaggiatori di ritorno, l’attuale approccio diagnostico non consente la diagnosi precoce di un’epidemia, soprattutto nel caso di un paziente pauci-sintomatico. Altre malattie infettive emergenti, come dimostrato dal recente esempio del vaiolo delle scimmie, non vengono mai sottoposte a screening di routine prima che si verifichi un’epidemia. Tuttavia, dati recenti suggeriscono che il vaiolo delle scimmie potrebbe essere circolato a bassi livelli in Francia prima che fosse data l'allerta.

Questo progetto mira quindi a valutare l'impatto clinico di una strategia diagnostica sistematica per i pazienti che consultano il pronto soccorso per la febbre dopo il ritorno dai tropici. Per valutare questa strategia di test, i ricercatori propongono di eseguire uno studio multicentrico, randomizzato in cluster, confrontando lo standard di cura con un algoritmo diagnostico microbiologico sistematico aggiunto allo standard di cura.

Come discusso in precedenza, non esistono standard di cura consolidati né linee guida per l’approccio diagnostico di un viaggiatore con febbre di ritorno al pronto soccorso. La letteratura esiste ma consiste principalmente di consigli di esperti. In effetti, la febbre in un viaggiatore di ritorno è una condizione complessa con molteplici potenziali diagnosi. L'approccio diagnostico in Pronto Soccorso è individualizzato, molto eterogeneo e spesso limitato da vincoli di tempo.

Questo è il motivo per cui il disegno proposto è uno studio randomizzato in cluster che confronta lo Standard di cura (SoC) con lo Standard di cura più un algoritmo diagnostico microbiologico sistematico.

Durante i periodi di intervento, questo algoritmo verrà aggiunto al SoC per ogni viaggiatore di ritorno da paesi tropicali e che presenta la febbre misurata al pronto soccorso.

Gli investigatori avanzano l’ipotesi che questo progetto:

1. migliorare la diagnosi delle malattie infettive tropicali ed emergenti nei pazienti con febbre di ritorno da paesi tropicali utilizzando un approccio diagnostico microbiologico sistematico
2. fornendo diagnosi microbiologicamente confermate, ottimizzare la gestione clinica dei pazienti includendo, ma non solo, ulteriori indagini, monitoraggio specifico, follow-up dedicato, misure di isolamento, trattamento antimicrobico, migliorando così i risultati clinici dei pazienti
3. aumentare l’applicazione di misure di sanità pubblica per le malattie infettive e tropicali, inclusa la segnalazione obbligatoria all’Agenzia sanitaria regionale, migliorando così la sorveglianza nazionale di malattie selezionate
4. fornire ai centri partecipanti strumenti per la diagnosi precoce delle malattie infettive emergenti, consentendo loro di partecipare alla sorveglianza e all’allerta precoce di qualsiasi emergenza. Infatti, questo protocollo, utilizzando e valutando strumenti diagnostici innovativi e versatili, è adatto alla rapida aggiunta di una o più coppie aggiuntive di primer nella strategia diagnostica in caso di una nuova emergenza o di una malattia infettiva riemergente.

Infine, la strategia diagnostica microbiologica proposta e l’analisi precisa della diagnosi positiva confermata microbiologicamente in questo studio potrebbero informare le future linee guida per lo screening delle malattie infettive e tropicali nei viaggiatori febbrili di ritorno.

I ricercatori prevedono di includere pazienti che si recano al pronto soccorso per febbre entro 28 giorni dal ritorno dalle regioni tropicali che non presentano sepsi (qSOFA <2) né necessitano di ricovero immediato.

I pazienti verranno inclusi nel pronto soccorso perché di solito sono meno esplorati rispetto ad altri contesti come una consultazione di identificazione dedicata. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che i pazienti che cercano il pronto soccorso sono generalmente più fragili o vulnerabili rispetto ad altri pazienti. Si rivolgono al pronto soccorso perché spesso non sono a conoscenza dei consulti dedicati alle patologie tropicali e talvolta perché non hanno un medico di base. Quindi la visita in Pronto Soccorso rappresenta un’ottima occasione per reinserire questi pazienti in un piano assistenziale adeguato. I pazienti non saranno inclusi in altri contesti come gli ambulatori di malattie infettive perché lo standard di cura in queste strutture potrebbe essere diverso da quello dei pronto soccorso.

• La febbre sarà definita come una temperatura timpanica superiore a 38°C misurata nel pronto soccorso.
• Il limite di 28 giorni si basa sul fatto che la maggior parte degli arbovirus, dei virus respiratori e delle febbri emorragiche hanno un periodo combinato di incubazione e rilevamento inferiore a 28 giorni.
• Per regioni tropicali si intende qualsiasi regione situata tra il Tropico del Cancro e il Tropico del Capricorno.
• I pazienti con sepsi (qSOFA ≥ 2) o i pazienti che richiedono il ricovero non saranno inclusi perché di solito hanno un rapido accesso a un ampio pannello di test diagnostici durante il ricovero e vengono esplorati più dei pazienti che non richiedono il ricovero. Il Quick SOFA è ampiamente utilizzato come punteggio per la sepsi.

Lo standard di cura è l’approccio diagnostico standard per i viaggiatori di ritorno con febbre. Comprenderà la valutazione clinica standard di un paziente con la raccolta della storia medica, della storia dei viaggi, dell'esame fisico, ecc. Oltre alle infezioni legate al viaggio, nei viaggiatori malati dovrebbero essere prese in considerazione le cause cosmopolite della febbre, nonché le cause non infettive della febbre, tra cui ad es. trombosi venosa, febbre allergica, cancro, ecc. Lo standard di cura per la diagnosi in un paziente con febbre è quindi complesso ed eterogeneo tra i pazienti.

Per quanto riguarda gli accertamenti di laboratorio, non esistono linee guida specifiche per questi pazienti, a parte i test sistematici sulla malaria. Lo standard di cura di solito include uno striscio sistematico sottile per la malaria +/- test antigene +/- qPCR, un campione in base alle capacità di ciascun centro e locale per i sintomi del tratto respiratorio superiore, una radiografia del torace per un'auscultazione anomala, ecc.

Come parte di questo studio, tutti i pazienti inclusi nel periodo di controllo e nel periodo di intervento avranno una visita di follow-up pianificata con uno specialista in malattie infettive al Giorno 4 +/-1.

La visita di follow-up consentirà ai medici di fornire una diagnosi al paziente se la diagnosi è stata confermata e di organizzare la successiva diagnosi e gestione terapeutica dei pazienti. Per la visita di follow-up è stato scelto il giorno 4 +/-1 perché garantisce che lo specialista dell'ID abbia accesso alla maggior parte degli esami microbiologici inclusi nell'algoritmo diagnostico, sia nel periodo di controllo che in quello di intervento, e rispetta le la raccomandazione di vedere tutti i pazienti con diagnosi di malaria per il monitoraggio del giorno 3.

La strategia di test che sarà valutata durante questo studio include test che saranno realizzati in tutti i centri, per essere disponibili durante la consultazione di follow-up con lo specialista in ID, e test specialistici che saranno eseguiti retrospettivamente in un ospedale centrale (Bichat -Claude Bernard).