Diagnóstico molecular rápido y detección de enfermedades infecciosas emergentes en pacientes con fiebre tropical (tropifever) (Tropifever)

Con frecuencia, los viajeros que regresan de países tropicales buscan atención médica en el departamento de emergencias (SU) por fiebre aguda. Si bien la búsqueda sistemática de malaria está bien arraigada en la práctica clínica en Francia, las pruebas de diagnóstico adicionales para enfermedades infecciosas (EI) están menos codificadas. Además, la presentación clínica de muchas patologías infecciosas tropicales y emergentes (EID) suele ser similar, lo que presenta desafíos para un diagnóstico positivo en esos pacientes.

De hecho, además de realizar pruebas de malaria a todos los pacientes con fiebre y antecedentes de viajes a regiones tropicales en los últimos 3 meses, hasta donde sabemos, no existen directrices francesas sobre la estrategia de diagnóstico de la fiebre en el viajero que regresa. Algunos estudios han propuesto una estrategia de pruebas sindrómicas para pacientes ingresados ​​en la UCI, pero la literatura aún carece de datos sobre la eficiencia de las estrategias de pruebas sindrómicas en pacientes sin criterios de gravedad que consultan en el servicio de urgencias. Otros comités de expertos y literatura sobre el tema generalmente recomiendan recopilar una historia clínica detallada que incluya la naturaleza del viaje, las actividades relevantes y la exposición, y los hallazgos físicos, y luego prescribir pruebas de laboratorio de acuerdo con cada situación. Sin embargo, este enfoque clínico de sentido común puede no adaptarse a la situación peculiar de los departamentos de emergencia donde la experiencia de los médicos en enfermedades infecciosas y tropicales puede variar y las limitaciones de tiempo no siempre les permiten a los médicos recopilar una historia y un examen detallados. Además, incluso una historia médica y un examen físico cuidadosos pueden inducir a error a los médicos en caso de presentaciones clínicas atípicas o infecciones inesperadas.

Un estudio reciente realizado en España, Suiza y Bélgica ha demostrado que entre los viajeros con enfermedades febriles agudas indiferenciadas, 132/455 (29,0%) padecían infecciones virales, entre ellas 108/455 (23,7%) arbovirus, 96/455 (21,1%) malaria. y 82/455 (18,0%) infecciones bacterianas. Una revisión de las infecciones relacionadas con viajes en 103.739 pacientes que consultaron en diferentes clínicas europeas entre 1998 y 2018 informó un aumento de las infecciones por arbovirus en la última década, siendo las infecciones por el virus del dengue, chikungunya y zika casi tan frecuentes como la malaria entre 2013 y 2018. Un porcentaje similar de pacientes presentó un síndrome viral con o sin erupción, en el que no se pudo identificar el agente etiológico, lo que enfatiza las lagunas en nuestra estrategia de pruebas actual.

El diagnóstico de virus respiratorios, incluidos el SARS-CoV-2, la influenza y el virus respiratorio sincitial (VSR), a menudo se pasa por alto en los viajeros que regresan y consultan en el departamento de emergencias (SU), a pesar de que se transmiten durante un año en países tropicales o durante la temporada de lluvias, al mismo tiempo que la malaria. Las enfermedades por rickettsias, como la fiebre maculosa o el tifus de los matorrales, por ejemplo, representaron el 2% de los viajeros febriles que regresaban en un artículo reciente, pero son excepcionalmente buscadas en el proceso de diagnóstico de los pacientes que consultan en el servicio de urgencias. Algunos de estos pacientes con enfermedades por rickettsias no tenían escara característica. Del mismo modo, rara vez se analizan las fiebres hemorrágicas y, en particular, la fiebre de Lassa, cuya prevalencia ha ido aumentando en los últimos años en Nigeria.

Por lo tanto, queda abierta la cuestión de si una estrategia de pruebas de laboratorio microbiológicas más amplia y sistemática podría mejorar el número de diagnósticos y, por tanto, el tratamiento de los pacientes en esta población. De hecho, mejorar nuestra estrategia diagnóstica es crucial porque la falta de un diagnóstico preciso en muchos de estos pacientes impide la implementación de medidas diagnósticas terapéuticas adecuadas. Estas medidas incluyen obviamente tratamientos antimicrobianos, pero también investigaciones adicionales, seguimiento especializado y el inicio de un seguimiento de las infecciones agudas o crónicas. De hecho, la visita al servicio de urgencias de esos viajeros febriles representa una oportunidad única para detectar infecciones virales crónicas (como VIH, hepatitis B y C), así como hepatitis aguda debida a VHA o VHE, ya que esta población de viajeros es particularmente en riesgo.

Las posibles medidas también incluyen medidas de aislamiento o medidas de salud pública, como la presentación de informes obligatorios. De hecho, aunque se han establecido sistemas de vigilancia epidemiológica y notificación obligatoria para el dengue, el chikungunya y otros arbovirus, el número de casos notificados en Francia metropolitana sigue siendo bajo y probablemente esté subestimado. Esta prueba limitada en los viajeros que regresan perjudica nuestra capacidad para detectar la transmisión críptica de estas enfermedades. Aunque la mayoría de esas infecciones son autolimitadas, es crucial mejorar la detección de estas infecciones por arbovirus, ya que sus vectores, en particular el Aedes albopictus, ahora están presentes estacionalmente o durante todo el año en diferentes áreas metropolitanas francesas. Por lo tanto, los pacientes infectados podrían potencialmente alimentar las transmisiones locales de arbovirus, lo que enfatiza la necesidad de mejorar las herramientas de diagnóstico en los hospitales metropolitanos.

Además, el enfoque diagnóstico actual de la fiebre tropical no es adecuado para detectar brotes relacionados con una enfermedad infecciosa nueva o reemergente y para alertar rápidamente a las autoridades de salud pública. Aunque el diagnóstico de fiebres hemorrágicas virales, por ejemplo, es poco probable en viajeros que regresan, el enfoque diagnóstico actual no permite el diagnóstico precoz de un brote, especialmente en el caso de un paciente paucisintomático. Otras enfermedades infecciosas emergentes, como lo demuestra el ejemplo reciente de la viruela del mono, nunca se examinan de forma rutinaria antes de que se produzca un brote. Sin embargo, datos recientes sugieren que la viruela del mono puede haber estado circulando a niveles bajos en Francia antes de que se emitiera la alerta.

Por tanto, este proyecto tiene como objetivo evaluar el impacto clínico de una estrategia de diagnóstico sistemático para pacientes que consultan al servicio de urgencias por fiebre después de regresar de los trópicos. Para evaluar esta estrategia de prueba, los investigadores proponen realizar un ensayo multicéntrico, aleatorizado por grupos, que compare el estándar de atención con un algoritmo de diagnóstico microbiológico sistemático agregado al estándar de atención.

Como se mencionó anteriormente, no existe un estándar de atención bien establecido ni pautas para el enfoque diagnóstico de un viajero que regresa con fiebre en el departamento de emergencias. Existe literatura, pero en su mayoría consiste en asesoramiento de expertos. De hecho, la fiebre en un viajero que regresa es una afección compleja con múltiples diagnósticos potenciales. El abordaje diagnóstico en el servicio de urgencias es individualizado, muy heterogéneo y muchas veces limitado por limitaciones de tiempo.

Es por eso que el diseño propuesto es un ensayo aleatorio grupal que compara el estándar de atención (SoC) con el estándar de atención más un algoritmo de diagnóstico microbiológico sistemático.

Durante los períodos de intervención, este algoritmo se agregará al SoC para cada viajero que regrese de países tropicales y presente fiebre medida en el servicio de urgencias.

Los investigadores plantean la hipótesis de que este proyecto:

1. mejorar el diagnóstico de enfermedades infecciosas tropicales y emergentes en pacientes con fiebre que regresan de países tropicales mediante el uso de un enfoque de diagnóstico microbiológico sistemático
2. al proporcionar un diagnóstico microbiológicamente confirmado, optimizar el manejo clínico de los pacientes, incluidos, entre otros, investigaciones adicionales, monitoreo específico, seguimiento dedicado, medidas de aislamiento y tratamiento antimicrobiano, mejorando así los resultados clínicos de los pacientes.
3. aumentar la aplicación de medidas de salud pública para enfermedades infecciosas y tropicales, incluida la notificación obligatoria a la Agencia Regional de Salud, mejorando así la vigilancia nacional de enfermedades seleccionadas
4. dotar a los centros participantes de herramientas para la detección temprana de enfermedades infecciosas emergentes, permitiéndoles participar en la vigilancia y alerta temprana de cualquier emergencia. De hecho, este protocolo, mediante el uso y la evaluación de herramientas de diagnóstico innovadoras y versátiles, se adapta a la rápida adición de uno o varios pares adicionales de cebadores a la estrategia de diagnóstico en caso de una nueva aparición o una enfermedad infecciosa reemergente.

Finalmente, la estrategia de diagnóstico microbiológico propuesta y el análisis preciso del diagnóstico positivo confirmado microbiológicamente en este estudio pueden informar pautas futuras para la detección de enfermedades infecciosas y tropicales en viajeros febriles que regresan.

Los investigadores planean incluir pacientes que consultan en el departamento de emergencias por fiebre dentro de los 28 días posteriores a su regreso de regiones tropicales que no tienen sepsis (qSOFA <2) ni requieren hospitalización inmediata.

Los pacientes serán incluidos en el departamento de emergencias porque generalmente son menos explorados que en otros contextos, como una consulta de identificación dedicada. Además, los estudios han demostrado que los pacientes que acuden al servicio de urgencias suelen ser más frágiles o vulnerables que otros pacientes. Acude a urgencias porque muchas veces desconoce las consultas dedicadas a patologías tropicales y en ocasiones porque no cuenta con un médico de cabecera. Por lo tanto, la visita al servicio de urgencias representa una excelente oportunidad para volver a colocar a estos pacientes en un plan de atención adecuado. Los pacientes no se incluirán en otros contextos, como la clínica ambulatoria de enfermedades infecciosas, porque el estándar de atención en estas estructuras puede ser diferente al de los departamentos de emergencia.

• La fiebre se definirá como una temperatura timpánica superior a 38 °C medida en el servicio de urgencias.
• El límite de 28 días se basa en el hecho de que la mayoría de los arbovirus, virus respiratorios y fiebres hemorrágicas tienen un período combinado de incubación y detección inferior a 28 días.
• Se definirá como región tropical cualquier región ubicada entre el Trópico de Cáncer y el Trópico de Capricornio.
• Los pacientes con sepsis (qSOFA ≥ 2) o los pacientes que requieren hospitalización no se incluirán porque generalmente tienen acceso rápido a un amplio panel de pruebas de diagnóstico mientras están hospitalizados y son explorados más que los pacientes que no requieren hospitalización. Quick SOFA se utiliza ampliamente como puntuación para la sepsis.

El estándar de atención es el enfoque de diagnóstico estándar para los viajeros que regresan con fiebre. Incluirá la evaluación clínica estándar de un paciente con la recopilación de antecedentes médicos, antecedentes de viajes, examen físico, etc. Además de las infecciones relacionadas con los viajes, en los viajeros enfermos se deben tener en cuenta las causas cosmopolitas de fiebre, así como las causas no infecciosas de fiebre, como p. trombosis venosa, fiebre alérgica, cáncer, etc. Por tanto, el estándar de atención para el diagnóstico en un paciente con fiebre es complejo y heterogéneo entre los pacientes.

En cuanto a los análisis de laboratorio, no existen directrices específicas para estos pacientes, aparte de las pruebas sistemáticas de malaria. El estándar de atención suele incluir frotis fino de malaria sistemático +/- prueba de antígeno +/- qPCR, según cada centro y las capacidades locales, muestra para síntomas del tracto respiratorio superior, radiografía de tórax para auscultación anormal, etc.

Como parte de este estudio, todos los pacientes incluidos en el período de control y el período de intervención tendrán una visita de seguimiento planificada con un especialista en enfermedades infecciosas el día 4 +/-1.

La visita de seguimiento permitirá a los médicos proporcionar un diagnóstico al paciente si se ha confirmado y organizar el diagnóstico posterior y el tratamiento terapéutico de los pacientes. Se ha elegido el día 4 +/-1 para la visita de seguimiento porque así se asegura que el especialista en DI tendrá acceso a la mayoría de los exámenes microbiológicos incluidos en el algoritmo diagnóstico, tanto en el periodo de control como en el de intervención, y cumple con la recomendación de ver a todos los pacientes con diagnóstico de malaria para el seguimiento del día 3.

La estrategia de pruebas que se evaluará durante este estudio incluye pruebas que se realizarán en todos los centros, para que estén disponibles durante la consulta de seguimiento con el especialista en DI, y pruebas especializadas que se realizarán retrospectivamente en un hospital central (Bichat -Claude Bernard).