Szybka diagnostyka molekularna i wykrywanie pojawiających się chorób zakaźnych u pacjentów z gorączką tropikalną (Tropifever) (Tropifever)

Często podróżni powracający z krajów tropikalnych zwracają się o pomoc lekarską na oddział ratunkowy (ED) z powodu ostrej gorączki. Chociaż systematyczne poszukiwanie malarii jest dobrze zakorzenione w praktyce klinicznej we Francji, dalsze badania diagnostyczne w kierunku chorób zakaźnych (ID) są mniej skodyfikowane. Poza tym obraz kliniczny wielu tropikalnych i pojawiających się patologii zakaźnych (EID) jest często podobny, co utrudnia postawienie pozytywnej diagnozy u tych pacjentów.

Rzeczywiście, poza badaniem na malarię wszystkich pacjentów z gorączką i podróżujących do regionów tropikalnych w ciągu ostatnich 3 miesięcy, według naszej wiedzy nie ma francuskich wytycznych dotyczących strategii diagnozowania gorączki u powracającego podróżnika. W kilku badaniach zaproponowano strategię badania objawów u pacjentów przyjmowanych na OIOM, ale w literaturze nadal brakuje danych na temat skuteczności strategii badania objawów u pacjentów bez konsultacji w sprawie kryteriów ciężkości na SOR. Inne komitety ekspertów i literatura na ten temat zwykle zalecają zebranie szczegółowego wywiadu klinicznego, w tym charakteru podróży, odpowiednich czynności i narażenia, a także wyników badań fizykalnych, a następnie przepisanie badań laboratoryjnych w zależności od każdej sytuacji. Jednak to zdroworozsądkowe podejście kliniczne może nie być dostosowane do szczególnej sytuacji oddziałów ratunkowych, gdzie wiedza specjalistyczna klinicystów w zakresie chorób zakaźnych i tropikalnych może się różnić, a ograniczenia czasowe nie zawsze pozwalają lekarzom na zebranie szczegółowego wywiadu i badania. Co więcej, nawet dokładny wywiad i badanie przedmiotowe mogą wprowadzić lekarza w błąd w przypadku nietypowych objawów klinicznych lub nieoczekiwanych infekcji.

Niedawne badanie przeprowadzone w Hiszpanii, Szwajcarii i Belgii wykazało, że wśród podróżnych cierpiących na ostre, niezróżnicowane choroby przebiegające z gorączką 132/455 (29,0%) miało infekcje wirusowe, w tym 108/455 (23,7%) arbowirusy, 96/455 (21,1%) malarię i 82/455 (18,0%) infekcji bakteryjnych. Przegląd zakażeń związanych z podróżami u 103 739 pacjentów konsultujących się w różnych europejskich klinikach w latach 1998–2018 wykazał wzrost liczby zakażeń arbowirusami w ciągu ostatniej dekady, przy czym w latach 2013–2018 zakażenia wirusami dengi, chikungunya i zika występowały prawie tak samo często jak malaria. U podobnego odsetka pacjentów wystąpił zespół wirusowy z wysypką lub bez, w którym nie można było zidentyfikować czynnika etiologicznego, co podkreśla luki w naszej obecnej strategii badań.

Diagnoza wirusów układu oddechowego, w tym SARS-CoV-2, grypy i syncytialnego wirusa oddechowego (RSV), jest często pomijana u powracających podróżnych zgłaszających się na oddział ratunkowy (ED), mimo że przenoszenie następuje przez cały rok w krajach tropikalnych lub podczas porze deszczowej, towarzyszącej malarii. Choroby riketsjowe, takie jak na przykład gorączka plamista czy tyfus plamisty, w niedawnym artykule stanowiły 2% gorączkujących powracających podróżnych, ale są wyjątkowo poszukiwane w procesie diagnostycznym pacjentów konsultujących się na oddziale ratunkowym. Niektórzy z tych pacjentów cierpiących na riketsje nie mieli charakterystycznego strupa. Podobnie rzadko bada się gorączkę krwotoczną, a w szczególności gorączkę Lassa, której częstość występowania w Nigerii wzrasta w ostatnich latach.

Otwartym pozostaje zatem pytanie, czy szersza i bardziej systematyczna strategia badań laboratoryjnych mikrobiologicznych mogłaby zwiększyć liczbę diagnoz, a co za tym idzie, poprawić sposób postępowania z pacjentami w tej populacji. Rzeczywiście, doskonalenie naszej strategii diagnostycznej jest kluczowe, ponieważ brak precyzyjnej diagnozy u wielu z tych pacjentów uniemożliwia wdrożenie odpowiednich diagnostycznych działań terapeutycznych. Środki te obejmują oczywiście leczenie przeciwdrobnoustrojowe, ale także dodatkowe badania, specjalistyczne monitorowanie i rozpoczęcie obserwacji w przypadku ostrych lub przewlekłych infekcji. Rzeczywiście wizyta na oddziale ratunkowym osób podróżujących z gorączką stanowi wyjątkową okazję do przeprowadzenia badań przesiewowych pod kątem przewlekłych infekcji wirusowych (takich jak HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B i C), a także ostrego zapalenia wątroby wywołanego HAV lub HEV, ponieważ ta populacja podróżnych jest szczególnie zagrożone.

Potencjalne środki obejmują również środki izolacyjne lub środki w zakresie zdrowia publicznego, takie jak obowiązkowe zgłaszanie. Rzeczywiście, mimo że w odniesieniu do gorączki denga, chikungunya i innych arbowirusów wprowadzono systemy nadzoru epidemiologicznego i obowiązkowe zgłaszanie, liczba zgłoszonych przypadków we Francji metropolitalnej pozostaje niska i prawdopodobnie jest niedoszacowana. Te ograniczone badania na powracających podróżnych osłabiają naszą zdolność do wykrywania tajemniczego przenoszenia tych chorób. Chociaż większość tych infekcji ma charakter samoograniczający się, poprawa wykrywalności tych infekcji arbowirusowych ma kluczowe znaczenie, ponieważ ich wektory, zwłaszcza Aedes albopictus, są obecnie obecne sezonowo lub przez cały rok w różnych francuskich obszarach metropolitalnych. Zatem zakażeni pacjenci mogą potencjalnie napędzać lokalne przenoszenie arbowirusów, co podkreśla potrzebę ulepszonych narzędzi diagnostycznych w szpitalach metropolitalnych.

Co więcej, obecne podejście do diagnozowania gorączki tropikalnej jest słabo dostosowane do wykrywania ognisk związanych z nową lub nawracającą chorobą zakaźną oraz do szybkiego ostrzegania organów zdrowia publicznego. Chociaż na przykład diagnostyka wirusowej gorączki krwotocznej u powracających podróżnych jest mało prawdopodobna, obecne podejście do diagnostyki nie pozwala na wczesne rozpoznanie ogniska choroby, zwłaszcza w przypadku pacjenta bez objawów. Inne pojawiające się choroby zakaźne, takie jak niedawny przykład ospy małpiej, nigdy nie są rutynowo badane przed wystąpieniem epidemii. Jednak najnowsze dane sugerują, że ospa małpia mogła rozprzestrzeniać się we Francji w niskim stężeniu przed ogłoszeniem ostrzeżenia.

Celem tego projektu jest zatem ocena wpływu klinicznego systematycznej strategii diagnostycznej dla pacjentów zgłaszających się na oddział ratunkowy z powodu gorączki po powrocie z tropików. Aby ocenić tę strategię testowania, badacze proponują przeprowadzenie wieloośrodkowego, randomizowanego badania klastrowego, porównującego standard opieki z systematycznym algorytmem diagnostyki mikrobiologicznej dodanym do standardu opieki.

Jak omówiono powyżej, nie ma ugruntowanych standardów opieki ani wytycznych dotyczących postępowania diagnostycznego u powracającego podróżnego z gorączką na oddziale ratunkowym. Literatura istnieje, ale składa się głównie z porad ekspertów. Rzeczywiście, gorączka u powracającego podróżnika to złożony stan, w przypadku którego istnieje wiele potencjalnych diagnoz. Podejście diagnostyczne na oddziale ratunkowym jest zindywidualizowane, bardzo niejednorodne i często ograniczone ograniczeniami czasowymi.

Z tego powodu proponowany projekt to randomizowane badanie klastrowe porównujące standard opieki (SoC) ze standardem opieki plus systematyczny algorytm diagnostyki mikrobiologicznej.

W okresach interwencji algorytm ten będzie dodawany do SoC dla każdego podróżnika powracającego z krajów tropikalnych i zgłaszającego się z gorączką mierzoną na SOR.

Badacze stawiają hipotezę, że projekt ten:

1. poprawić diagnostykę tropikalnych i nowo pojawiających się chorób zakaźnych u pacjentów z gorączką powracających z krajów tropikalnych poprzez zastosowanie systematycznego podejścia do diagnostyki mikrobiologicznej
2. poprzez zapewnienie diagnozy potwierdzonej mikrobiologicznie, optymalizację postępowania klinicznego z pacjentami, w tym między innymi dodatkowych badań, szczegółowego monitorowania, specjalistycznej obserwacji, działań izolacyjnych, leczenia przeciwdrobnoustrojowego, poprawiając w ten sposób wyniki kliniczne pacjentów
3. zwiększenie stosowania środków zdrowia publicznego w przypadku chorób zakaźnych i tropikalnych, w tym obowiązkowe raportowanie do Regionalnej Agencji Zdrowia, poprawiając w ten sposób krajowy nadzór nad wybranymi chorobami
4. zapewnić uczestniczącym ośrodkom narzędzia do wczesnego wykrywania pojawiających się chorób zakaźnych, umożliwiając im udział w nadzorze i wczesnym ostrzeganiu o każdym ich pojawieniu się. Rzeczywiście, ten protokół, dzięki zastosowaniu i ocenie innowacyjnych i wszechstronnych narzędzi diagnostycznych, jest dostosowany do szybkiego dodania jednej lub wielu dodatkowych par starterów do strategii diagnostycznej w przypadku nowego pojawienia się lub ponownego pojawienia się choroby zakaźnej.

Wreszcie proponowana strategia diagnostyki mikrobiologicznej i dokładna analiza potwierdzonej mikrobiologicznie pozytywnej diagnozy w tym badaniu mogą stanowić podstawę przyszłych wytycznych dotyczących badań przesiewowych w kierunku chorób zakaźnych i tropikalnych u gorączkujących powracających podróżnych.

Badacze planują włączyć do badania pacjentów zgłaszających się na oddział ratunkowy z powodu gorączki w ciągu 28 dni od powrotu z regionów tropikalnych, którzy nie mają posocznicy (qSOFA < 2) ani nie wymagają natychmiastowej hospitalizacji.

Pacjenci zostaną objęci oddziałem ratunkowym, ponieważ zwykle są mniej badani niż w innych sytuacjach, takich jak specjalna konsultacja dotycząca identyfikacji. Co więcej, badania wykazały, że pacjenci zgłaszający się na SOR są zwykle bardziej słabi i bezbronni niż inni pacjenci. Przychodzą na SOR, ponieważ często nie są świadomi konsultacji poświęconych patologiom tropikalnym, a czasami dlatego, że nie mają lekarza pierwszego kontaktu. Wizyta na SOR stanowi zatem doskonałą okazję do ponownego objęcia tych pacjentów odpowiednim planem opieki. Pacjenci nie będą włączani do innych kontekstów, takich jak przychodnia chorób zakaźnych, ponieważ standard opieki w tych strukturach może różnić się od standardów opieki na oddziałach ratunkowych.

• Gorączkę definiuje się jako temperaturę w błonie bębenkowej powyżej 38°C zmierzoną na oddziale ratunkowym.
• Limit 28 dni opiera się na fakcie, że łączny okres inkubacji i wykrywania większości arbowirusów, wirusów układu oddechowego i gorączki krwotocznej wynosi poniżej 28 dni.
• Regiony tropikalne będą zdefiniowane jako dowolny region położony pomiędzy Zwrotnikiem Raka a Zwrotnikiem Koziorożca.
• Pacjenci z sepsą (qSOFA ≥ 2) lub pacjenci wymagający hospitalizacji nie zostaną uwzględnieni, ponieważ zazwyczaj mają oni szybki dostęp do szerokiego panelu badań diagnostycznych podczas hospitalizacji i są częściej badani niż pacjenci, którzy nie wymagają hospitalizacji. Szybka SOFA jest powszechnie stosowana do oceny sepsy.

Standard opieki to standardowe podejście diagnostyczne dla powracających podróżnych z gorączką. Będzie obejmować standardową ocenę kliniczną pacjenta wraz z zebraniem wywiadu lekarskiego, historii podróży, badania fizykalnego itp. Oprócz infekcji związanych z podróżą, u chorych podróżujących należy wziąć pod uwagę kosmopolityczne przyczyny gorączki, a także niezakaźne przyczyny gorączki, do których zalicza się m.in. zakrzepica żylna, gorączka alergiczna, nowotwór itp. Standardy postępowania diagnostycznego u pacjenta z gorączką są zatem złożone i niejednorodne wśród pacjentów.

Jeśli chodzi o badania laboratoryjne, nie ma konkretnych wytycznych dla tych pacjentów, poza systematycznymi badaniami na malarię. Standard opieki zwykle obejmuje systematyczny, cienki wymaz na malarię +/- test antygenowy +/- qPCR, zgodnie z każdym ośrodkiem i lokalnymi możliwościami, próbkę pod kątem objawów ze strony górnych dróg oddechowych, prześwietlenie klatki piersiowej w celu nieprawidłowego osłuchiwania itp.

W ramach tego badania wszyscy pacjenci objęci okresem kontrolnym i okresem interwencji będą mieli zaplanowaną wizytę kontrolną u specjalisty chorób zakaźnych w dniu 4 +/-1.

Wizyta kontrolna umożliwi lekarzom postawienie pacjentowi diagnozy, jeśli diagnoza została potwierdzona, a także zorganizowanie dalszej diagnostyki i postępowania terapeutycznego nad pacjentem. Na wizytę kontrolną wybrano dzień 4 +/-1, ponieważ daje on pewność, że specjalista ID będzie miał dostęp do większości badań mikrobiologicznych ujętych w algorytmie diagnostycznym, zarówno w okresie kontrolnym, jak i interwencyjnym, oraz jest zgodny z zalecenie, aby zgłosić się do wszystkich pacjentów z rozpoznaniem malarii w ramach trzeciego dnia monitorowania.

Strategia badań, która będzie oceniana w trakcie tego badania, obejmuje badania, które będą realizowane we wszystkich ośrodkach, tak aby były dostępne podczas wizyty kontrolnej u specjalisty ID, oraz badania specjalistyczne, które będą wykonywane retrospektywnie w jednym szpitalu centralnym (Bichat -Claude Bernard).