Snabb molekylär diagnos och upptäckt av nya infektionssjukdomar hos patienter med tropisk feber (Tropifever) (Tropifever)

Resenärer som återvänder från tropiska länder söker ofta läkare på akutmottagningen (ED) för akut feber. Även om det systematiska sökandet efter malaria är väl förankrat i klinisk praxis i Frankrike, är ytterligare diagnostiska tester för infektionssjukdomar (ID) mindre kodifierade. Dessutom är den kliniska presentationen av många tropiska och framväxande infektiösa patologier (EID) ofta liknande, vilket innebär utmaningar för en positiv diagnos hos dessa patienter.

I själva verket, förutom att testa för malaria alla patienter med feber och en resehistoria i tropiska regioner under de senaste 3 månaderna, finns det, såvitt vi vet, inga franska riktlinjer för diagnosstrategin för feber hos den återvändande resenären. Ett fåtal studier har föreslagit en strategi för syndromtestning för patienter inlagda på intensivvårdsavdelning, men litteraturen saknar fortfarande data om effektiviteten av syndromteststrategier hos patienter utan konsultation med allvarlighetskriterier vid akutmottagningen. Andra expertkommittéer och litteratur om ämnet rekommenderar vanligtvis att man samlar in en detaljerad klinisk historia inklusive resans natur, relevanta aktiviteter och exponering, och fysiska fynd, och sedan ordinerar laboratorietester enligt varje situation. Detta sunt förnuftiga kliniska tillvägagångssätt kanske inte är anpassat till den speciella situationen på akutmottagningar där expertis hos läkare inom infektionssjukdomar och tropiska sjukdomar kan variera och tidsbegränsningar inte alltid tillåter läkare att samla in en detaljerad historia och undersökning. Dessutom kan även en noggrann anamnes och fysisk undersökning vilseleda läkare i händelse av atypiska kliniska presentationer eller oväntade infektioner.

En nyligen genomförd studie utförd i Spanien, Schweiz och Belgien har visat att bland resenärer med akuta odifferentierade febersjukdomar hade 132/455 (29,0 %) virusinfektioner, inklusive 108/455 (23,7 %) arbovirus, 96/455 (21,1 %) malaria och 82/455 (18,0%) bakterieinfektioner. En genomgång av reserelaterade infektioner hos 103 739 patienter som konsulterade på olika europeiska kliniker mellan 1998 och 2018 rapporterade en ökning av arbovirala infektioner under det senaste decenniet, där dengue-, chikungunya- och zikavirusinfektioner var nästan lika frekventa som malaria mellan 2013 och 2018. En liknande andel av patienterna uppvisade ett viralt syndrom med eller utan utslag, där det etiologiska medlet inte kunde identifieras, vilket betonade luckorna i vår nuvarande teststrategi.

Diagnosen av luftvägsvirus, inklusive SARS-CoV-2, influensa och respiratoriskt syncytialvirus (RSV), förbises ofta hos återvändande resenärer som konsulterar på akutmottagningen (ED), trots att de överförs antingen under ett år i tropiska länder eller under regnperioden, samtidigt med malaria. Rickettsialsjukdomar, som fläckig feber eller skrubbtyfus till exempel, representerade 2 % av febrila återvändande resenärer i en ny artikel, men är exceptionellt eftertraktade i den diagnostiska processen för patienter som konsulterar på akutmottagningen. Några av dessa patienter med rickettsialsjukdomar hade inga karakteristiska sårskorpar. Likaså testas sällan hemorragiska feber och i synnerhet lassafeber, vars förekomst har ökat de senaste åren i Nigeria.

Det är alltså en öppen fråga om en bredare och mer systematisk strategi för mikrobiologisk laboratorietestning skulle kunna öka antalet diagnoser och därmed hanteringen av patienter i denna population. Det är faktiskt avgörande att förbättra vår diagnostiska strategi eftersom avsaknaden av en exakt diagnos hos många av dessa patienter förhindrar implementeringen av lämpliga diagnostiska terapeutiska åtgärder. Dessa åtgärder innefattar självklart antimikrobiella behandlingar, men även ytterligare utredningar, specialiserad övervakning och inledande av en uppföljning av akuta eller kroniska infektioner. Faktum är att besöket i akuten av dessa febrila resenärer representerar en unik möjlighet att screena för kroniska virusinfektioner (som HIV, hepatit B och C), såväl som akut hepatit på grund av HAV eller HEV, eftersom denna population av resenärer är särskilt i riskzonen.

Potentiella åtgärder inkluderar även isoleringsåtgärder eller folkhälsoåtgärder såsom obligatorisk rapportering. Faktum är att även om epidemiologiska övervakningssystem och obligatorisk rapportering har etablerats för denguefeber, chikungunya och andra arbovirus, är antalet rapporterade fall i storstadsområdet Frankrike fortfarande lågt och är förmodligen underskattat. Denna begränsade testning av återkommande resenärer försämrar vår förmåga att upptäcka kryptisk överföring av dessa sjukdomar. Även om de flesta av dessa infektioner är självbegränsande, är det avgörande att förbättra upptäckten av dessa arbovirala infektioner, eftersom deras vektorer, särskilt Aedes albopictus, nu finns säsongsvis eller årslångt i olika franska storstadsområden. Sålunda kan infekterade patienter potentiellt underblåsa lokala överföringar av arbovirus, vilket betonar behovet av förbättrade diagnostiska verktyg på storstadssjukhus.

Dessutom är den nuvarande diagnosmetoden för tropisk feber dåligt lämpad för att upptäcka utbrott kopplade till en ny eller återkommande infektionssjukdom och för att omedelbart varna folkhälsomyndigheter. Även om diagnostik av virala hemorragiska feber till exempel är osannolik hos återvändande resenärer, tillåter den nuvarande diagnosmetoden inte en tidig diagnos av ett utbrott, särskilt inte i fallet med en pauci-symptomatisk patient. Andra framväxande infektionssjukdomar, som det nyligen visade exemplet med Monkeypox, screenas aldrig rutinmässigt innan ett utbrott inträffar. Nya data tyder dock på att Monkeypox kan ha cirkulerat på låga nivåer i Frankrike innan larmet gavs.

Detta projekt syftar alltså till att utvärdera den kliniska effekten av en systematisk diagnostisk strategi för patienter som konsulterar akutmottagningen för feber efter att ha återvänt från tropikerna. För att utvärdera denna teststrategi, föreslår utredarna att utföra en multicentrisk, klusterrandomiserad studie som jämför standarden på vården med en systematisk mikrobiologisk diagnostisk algoritm som läggs till standarden för vården.

Som diskuterats ovan finns det ingen väletablerad vårdstandard eller riktlinjer för det diagnostiska tillvägagångssättet för en återvändande resenär med feber på akutmottagningen. Litteratur finns men består mest av expertråd. Feber hos en återvändande resenär är faktiskt ett komplext tillstånd med flera potentiella diagnoser. Det diagnostiska tillvägagångssättet på akutmottagningen är individualiserat, mycket heterogent och ofta begränsat av tidsbrist.

Det är därför den föreslagna designen är en randomiserad klusterstudie som jämför Standard of Care (SoC) med Standard of Care plus en systematisk mikrobiologisk diagnostisk algoritm.

Under interventionsperioder kommer denna algoritm att läggas till i SoC för varje resenär som återvänder från tropiska länder och presenterar sig med feber uppmätt vid akuten.

Utredarna gör hypoteserna att detta projekt kommer att:

1. förbättra diagnosen av tropiska och nya infektionssjukdomar hos patienter med feber som återvänder från tropiska länder genom att använda en systematisk mikrobiologisk diagnostik
2. genom att tillhandahålla mikrobiologiskt bekräftad diagnos, optimera den kliniska behandlingen av patienter inklusive men inte begränsat till ytterligare undersökningar, specifik övervakning, dedikerad uppföljning, isoleringsåtgärder, antimikrobiell behandling, vilket förbättrar patienternas kliniska resultat
3. öka tillämpningen av folkhälsoåtgärder för infektionssjukdomar och tropiska sjukdomar, inklusive obligatorisk rapportering till den regionala hälsomyndigheten, och på så sätt förbättra den nationella övervakningen av utvalda sjukdomar
4. förse de deltagande centren med verktyg för tidig upptäckt av nya infektionssjukdomar, vilket gör att de kan delta i övervakningen och tidigt varna om eventuella uppkomster. I själva verket är detta protokoll, genom att använda och utvärdera innovativa och mångsidiga diagnostiska verktyg, anpassat till det snabba tillägget av ett eller flera ytterligare par primers i diagnosstrategin i händelse av en ny uppkomst eller en återkommande infektionssjukdom.

Slutligen kan den föreslagna mikrobiologiska diagnostiska strategin och den exakta analysen av mikrobiologiskt bekräftad positiv diagnos i denna studie ge framtida riktlinjer för screening av infektionssjukdomar och tropiska sjukdomar hos febrila återvändande resenärer.

Utredarna planerar att inkludera patienter som konsulterar på akutmottagningen för feber inom 28 dagar efter att de återvänt från tropiska regioner som inte har sepsis (qSOFA < 2) och som inte kräver omedelbar sjukhusvistelse.

Patienter kommer att inkluderas på akutmottagningen eftersom de vanligtvis är mindre utforskade än i andra sammanhang som till exempel en dedikerad ID-konsultation. Dessutom har studier visat att patienter som söker ED vanligtvis är mer sköra eller sårbara än andra patienter. De besöker akutmottagningen eftersom de ofta är omedvetna om konsultationer dedikerade till tropiska patologier och ibland för att de inte har en allmänläkare. Så akutbesöket representerar ett utmärkt tillfälle att föra tillbaka dessa patienter i en lämplig vårdplan. Patienter kommer inte att inkluderas i andra sammanhang såsom polikliniken för infektionssjukdomar eftersom vården i dessa strukturer kan skilja sig från akutmottagningar.

• Feber kommer att definieras som en tympanisk temperatur över 38°c uppmätt på akutmottagningen.
• Bryttiden på 28 dagar är baserad på det faktum att de flesta arbovirus, luftvägsvirus och hemorragiska feber har en kombinerad inkubations- och upptäcktstid under 28 dagar.
• Tropiska regioner kommer att definieras som vilken region som helst som ligger mellan Kräftans vändkrets och Stenbockens vändkrets.
• Patienter med sepsis (qSOFA ≥ 2) eller patienter som behöver sjukhusvård kommer inte att inkluderas eftersom de vanligtvis har snabb tillgång till en bred panel av diagnostiska tester när de är inlagda och utforskas mer än patienter som inte behöver sjukhusvård. Quick SOFA används ofta som poäng för sepsis.

Standard of care är standarddiagnostiken för återkommande resenärer med feber. Det kommer att inkludera den vanliga kliniska utvärderingen av en patient med insamling av medicinsk historia, resehistorik, fysisk undersökning etc. Förutom reserelaterade infektioner bör kosmopolitiska orsaker till feber övervägas hos sjuka resenärer, liksom icke-smittsam orsak till feber inklusive t.ex. venös trombos, allergisk feber, cancer m.m. Vårdstandarden för diagnos hos en patient med feber är således komplex och heterogen bland patienterna.

När det gäller laboratoriearbete finns det inga specifika riktlinjer för dessa patienter, förutom systematiska malariatester. Vårdstandarden inkluderar vanligtvis systematisk malaria tunt utstryk +/- antigentest +/- qPCR, enligt varje center och lokal kapacitetsprov för övre luftvägssymptom, lungröntgen för onormal auskultation, etc.

Som en del av denna studie kommer alla patienter som ingår i kontrollperioden och interventionsperioden att ha ett uppföljningsbesök planerat hos en infektionssjukdomsspecialist dag 4 +/-1.

Uppföljningsbesöket gör det möjligt för läkare att ge en diagnos till patienten om en diagnos har bekräftats och att organisera efterföljande diagnos och terapeutisk behandling av patienterna. Dag 4 +/-1 har valts för uppföljningsbesöket eftersom detta säkerställer att ID-specialisten får tillgång till de flesta av de mikrobiologiska undersökningar som ingår i diagnosalgoritmen, både i kontrollen och i interventionsperioderna, samt följer rekommendationen att träffa alla patienter med diagnosen malaria för dag 3-övervakning.

Teststrategin som kommer att utvärderas under denna studie inkluderar tester som kommer att realiseras i alla centra, för att vara tillgängliga under uppföljande konsultation med ID-specialisten, och specialiserade tester som kommer att utföras retrospektivt på ett centralsjukhus (Bichat -Claude Bernard).