転移性TRPV6過剰発現上皮由来固形腫瘍に対するCBP-1019とFOLFOX +/- ベバシズマブ、ペンブロリズマブ、またはエンザルタミドの併用の第Ib相試験

包含基準:

1. 患者は、卵巣がん以外の上皮起源の悪性腫瘍が組織学的または細胞学的に確認されており、転移性または切除不能であり、標準的な治療法または緩和策が存在しないか、もはや効果がなくなっている必要があります。 患者は、これまでに少なくとも 1 つの全身標準治療を受けていて、標準治療後に疾患の進行または耐えられない毒性が発生している必要があります。
2. 用量拡大では、レジメン A は転移性膵臓がん患者を登録し、レジメン B は転移性結腸直腸がん患者を登録し、レジメン C は以前に抗 PD-(L)1 療法を受けた上皮由来の転移性固形腫瘍患者を登録します。およびレジメン D では、転移性去勢抵抗性前立腺がん患者が登録されます。
3. 前立腺がんに特有のホルモン療法は、治療医師の判断で継続することが許可されています。

4. 患者（前立腺がん患者を除く）は、少なくとも 1 つの次元（非結節性病変については記録される最長直径、結節性病変については短軸）で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義される、測定可能な疾患を患っていなければなりません。コンピュータ断層撮影 (CT) スキャン、磁気共鳴画像法 (MRI) スキャン、または臨床検査によるノギスで 10 mm (1 cm 以上) 以上。

   注: 前立腺がん患者は、以下の前立腺がん臨床試験のうち 1 つ以上を満たす必要があります。

   ワーキンググループ 3 基準 [85]:

   測定可能な病気の進行。 骨疾患の進行は、2 つ以上の新たな骨病変の出現によって定義されます。 前立腺特異抗原 (PSA) の進行は、得られた PSA の 2 回以上の連続上昇として定義されます。

   少なくとも 1 ng/mL の最小開始値で 1 週間以上間隔をあけます。 研究参加時には PSA 値 ≥2 ng/mL が必要です。

5. 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
6. 年齢 18 歳以上。
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータスが 1 以下 (付録 1)。

8. 以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能がなければなりません。

   ・絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ：治験治療開始後２週間以内の成長因子サポートは認められない。

   • ヘモグロビン ≥9 g/dL: 活発な出血がない限り、濃厚赤血球輸血は許可されます。

   ・血小板≧100×109/L：治験治療開始後2週間以内の輸血は許可されない。

   • 総ビリルビン ≤1.5x 正常上限 (ULN)。または、十分に立証されているギルバート症候群の患者において、総ビリルビン<3.0×ULNで直接ビリルビン≦ULNである。

   • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) および AST が基準範囲の上限の 2.5 倍、または肝転移のある患者の場合は基準範囲の上限の 5 倍以下。

   • 血清アルブミン ≥3 g/dL。

   • 尿検査 ≤ 1 タンパク尿、または尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2) mg/mmol)、または 24 時間尿タンパク質 ≤ 1 g (ベバシズマブベースのレジメンのみに適用)。
   • 抗凝固療法を受けていない場合、プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）がULNの1.5倍以下。
   • 血清クレアチニン≤1.5×ULN、または以下のCockcroft-Gault法による計算クレアチニンクリアランス(CrCl)≧50mL/分、または24時間の採尿。 CrCl = (140 歳) × (体重/kg) × Fa / (72 × 血清クレアチニン mg/dL)。 a ここで、女性の場合は F= 0.85、男性の場合は F=1
9. ベースラインパルスオキシメトリーが室内空気で少なくとも90%である患者。

10. スクリーニング中に安静時に実施された心電図（ECG）でのフリデリシアの補正QT間隔（QTcF = QT/60）は、男性では460ミリ秒以下、女性では480ミリ秒以下でした。

    注: QT 測定が無効になる房室ペースメーカーまたはその他の疾患 (右脚ブロックなど) を持つ患者は例外であり、この基準は適用されません。

11. 発育中のヒト胎児に対する治験薬の影響は不明です。 この理由と、この試験で使用されるクラス II 薬および他の治療薬には催奇形性があることが知られているため、妊娠の可能性のある女性は、試験に参加する前に適切な避妊法 (ホルモンまたは避妊手段、禁欲) を行うことに同意する必要があります。研究治療期間全体、および研究治療完了後 6 か月間 (妊娠評価方針 MDACC 施設方針 # CLN1114 を参照)。 これには、患者が以下のいずれかの該当する除外因子を示していない限り、月経の開始（8 歳以上）から 55 歳までのすべての女性患者が含まれます。

    • 閉経後（連続 12 か月以上月経がない）。

    •子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。

    • 卵巣不全（閉経期の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール投与、および全骨盤放射線療法を受けている）。

    • 両側卵管結紮または別の外科的不妊手術の病歴。

    • 承認された避妊方法は以下のとおりです: ホルモン避妊（経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の被験者/パートナー、植込み型または注射型避妊薬、コンドームと殺精子剤。 治験期間と薬物休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。

12. 妊娠の可能性のある女性は、治験治療開始前（サイクル1 1日目）の3日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
13. このプロトコールに登録された男性と女性は、治験治療期間中および治験治療終了後6か月間、適切な避妊を行うことに同意しなければなりません。
14. 悪性腫瘍の既往または併発があり、自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない患者は、この試験の対象となります。
15. ベースラインの腫瘍標本を提供することに同意します: アーカイブ組織ブロック、FFPE スライド 10 枚、または治療前の生検。

除外基準:

1. 患者は治験治療開始時に以前の治療から十分に休薬しなければならない：特に全身腫瘍制御のための治療から 3 週間。細胞毒性物質を毎週投与してから 2 週間。ニトロソウレアまたはマイトマイシン C から 6 週間。および、半減期および薬力学的効果が 5 日未満持続する標的薬剤からの半減期は 5 です。

2.治験治療開始前14日以内に治験用非骨髄抑制剤の投与、または治験治療開始前21日以内に治験用骨髄抑制剤の投与を受けている。

3. 以下を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患:

• 抗生物質の静注を必要とする進行中または活動性の感染症。

• 症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラス III または IV）。

• -研究登録前6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中、または一過性虚血発作の病歴。
• 主要な血管に浸潤または包囲し、空洞を形成する肺病変、または既知の気管内または気管支内疾患の症状を呈する病変。コントロールされていない高血圧は、最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期血圧 > 140 mmHg / 拡張期血圧 > 90 mmHg が持続するものとして定義されます (ベバシズマブベースのレジメンのみに適用)。
• 制御されていない心室性不整脈の病歴または現在の証拠。
• 先天性QT延長症候群、トルサード・ド・ポワントの既知の病歴、または原因不明の突然死の家族歴。
• 臨床的に重大な出血、または活動性の胃潰瘍または十二指腸潰瘍。
• 研究者によって臨床的に重大であると考えられる慢性下痢疾患。
• -治験治療の初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍、または穿孔または瘻孔形成の高リスクと関連する消化器疾患。
• 研究参加に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で患者をこの研究に参加するのが不適切と判断する、その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態または検査異常。

注：偶発的亜分節性肺塞栓症または深部静脈血栓症と診断された患者は、治験治療の初回投与前の少なくとも1週間、症状が安定し、無症状で抗凝固剤の安定用量を投与されている場合に許可される。

4. 以前の治療による臨床的に重大なグレード 1 以上の未解決の毒性。

5. 研究薬またはその成分に対するアレルギー反応の病歴。

6. 大規模な外科的処置または重大な外傷から回復していない（すなわち、これらの問題に対して依然として追加の外科的ケアまたは医学的ケアが必要である）：大規模な外科的処置が試験参加前28日前以内、または軽度の外科的処置が試験参加前7日以内である。 ポート・ア・カテーテルまたはその他の中心静脈アクセスの配置後に待機する必要はありません。 患者は、治験治療の初回投与前に、大手術または軽度の手術による創傷が完全に治癒していなければなりません。

7. 現在、臨床試験中の治験薬の投与を受けている、またはこの研究と科学的または医学的に適合しないと判断された他の種類の医学研究に参加している。 患者が現在、がん制御のための未承認の治療機器の使用を含む臨床試験に登録されている場合、適格性を確立するには治験責任医師およびスポンサーの同意が必要です。

8 研究治療の最初の投与前の30日以内に生ワクチンを受けている。 生ワクチンの例には、以下が含まれますが、これらに限定されません: カルメット ゲラン桿菌ワクチン、麻疹、おたふく風邪、狂犬病、風疹、腸チフス ワクチン、水痘/帯状疱疹、黄熱病。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、通常、不活化ウイルスワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチンは弱毒化生ワクチンであるため、許可されていません。 不活化ウイルスを含む新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンの使用は許可されています。

9. 抗てんかん薬で制御できない、および/または10 mg/日以上のプレドニゾンまたは同等のプレドニゾンを必要とする、脳および/または中枢神経系(CNS)における症候性の原発腫瘍または転移。

注：脳転移を治療した患者は、CNS による治療後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されない場合に適格です。 無症候性、新たな、または進行性の脳転移（活動性脳転移）を有する患者は、治療医師が直ちにCNS特異的治療が必要でなく、治験治療の最初のサイクル中に必要になる可能性が低いと判断した場合に適格となる。

10. 軟髄膜癌またはリンパ管炎癌の証拠。

11. 授乳中または妊娠中。

12. ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、B 型肝炎ウイルス (HBV)、または C 型肝炎ウイルス (HCV) の検査陽性の既知の病歴。

HIV 検査陽性歴があり、以下の適格基準をすべて満たす患者が登録できます。

• T 細胞 (CD4+) 数が 350 細胞/L 以上である。
• 日和見感染症やその他の悪性腫瘍の病歴はない。
• HIV ウイルス量が 400 コピー/mL 未満である。
• 研究者の意見では、抗レトロウイルス療法やその他の HIV 治療法は治験薬の活性を妨げたり、治験薬の毒性の評価に混乱を引き起こすことはありません。

HBV または HCV 検査結果が陽性となった経歴のある患者は、以下の条件を満たす必要があります。

• スクリーニング時のウイルス量検査（HBV DNAまたはHCV RNA）が陰性。

  13. 吸収不良や他の慢性消化器疾患、あるいは治験薬のコンプライアンスおよび／または吸収を妨げる可能性のある他の症状の病歴がなく、経口薬を服用できる能力（エンザルタミドベースのレジメンにのみ適用される）。

  14. 同時の免疫抑制療法またはステロイド療法（>10 mg/日のプレドニゾンまたは同等のもの）（ペムブロリズマブベースのレジメンのみに適用されます）。

  15.炎症性腸疾患、筋膜、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、炎症性腸疾患、wegener's granulomatosis、sjöghrensindrome syndrome syndrome syndrome synduliitchそれ過去 2 年間に全身療法を必要とした（ペムブロリズマブベースのレジメンのみに適用）。

注: 白斑、解決した小児喘息/アトピー、安定したホルモン補充中の甲状腺機能低下症、喘息がコントロールされている患者、I 型糖尿病、バセドウ病、または橋本病の患者は除外されません。

16. 以前の免疫療法によるグレード3以上の免疫関連AEの病歴（ペムブロリズマブベースのレジメンのみに適用）。

注：スティーブン・ジョンソン症候群以外の適切に治療された皮膚発疹、中毒性表皮壊死融解症、またはその他の重度の皮膚炎を患っている患者、および内分泌疾患の補充療法を受けている患者は除外されません（ペムブロリズマブベースのレジメンのみに適用されます）。

17. ステロイドを必要とする間質性肺疾患または（非感染性）肺炎の病歴または現在の肺炎（ペムブロリズマブベースのレジメンのみに適用される）。

18.モノクローナル抗体による治療に対するグレード3以上のアレルギー反応の病歴（ベバシズマブベースおよびペムブロリズマブベースのレジメンのみに適用される）。