Studio di fase Ib su CBP-1019 in combinazione con FOLFOX +/- Bevacizumab, Pembrolizumab o Enzalutamide per tumori solidi metastatici di origine epiteliale con sovraespressione di TRPV6

Criteri di inclusione:

1. Le pazienti devono avere un tumore maligno di origine epiteliale, diverso dal cancro ovarico, confermato istologicamente o citologicamente, che sia metastatico o non resecabile e per il quale non esistono o non sono più efficaci misure curative o palliative standard. I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea precedente di terapia standard sistemica e presentare progressione della malattia o tossicità intollerabile dopo il trattamento standard.
2. Nell'espansione della dose, il regime A arruolerà pazienti con cancro del pancreas metastatico, il regime B arruolerà pazienti con cancro del colon-retto metastatico, il regime C arruolerà pazienti con tumori solidi metastatici di origine epiteliale che hanno ricevuto una precedente terapia anti-PD-(L)1 e il Regime D arruolerà pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione.
3. La terapia ormonale specifica per il cancro alla prostata può continuare a discrezione del medico curante.

4. I pazienti (ad eccezione di quelli con cancro alla prostata) devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) ≥10 mm (≥1 cm) con tomografia computerizzata (TC), scansione con risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico.

   Nota: i pazienti affetti da cancro alla prostata devono soddisfare ≥1 dei seguenti studi clinici sul cancro alla prostata

   Criteri del gruppo di lavoro 3 [85]:

   Progressione della malattia misurabile. Progressione della malattia ossea definita dalla comparsa di ≥2 nuove lesioni ossee. Progressione dell'antigene prostatico specifico (PSA) definita come ≥2 aumenti sequenziali del PSA ottenuti

   ≥1 settimana di distanza con un valore iniziale minimo di ≥1 ng/mL. All'ingresso nello studio è richiesto un valore PSA ≥ 2 ng/mL.

5. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
6. Età ≥18 anni.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 (Appendice 1).

8. Deve avere adeguate funzioni degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5× 109 /L: il supporto del fattore di crescita non è consentito entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio.

   • Emoglobina ≥ 9 g/dL: la trasfusione di globuli rossi concentrati è consentita purché non vi sia sanguinamento attivo.

   • Piastrine ≥100×109 /L: la trasfusione non è consentita entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio.

   • Bilirubina totale ≤1,5× limite superiore della norma (ULN); o bilirubina totale <3,0× ULN con bilirubina diretta ≤ ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.

   • Alanina aminotransferasi (ALT) e AST ≤ 2,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento o ≤ 5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento per i pazienti con metastasi epatiche.

   • Albumina sierica ≥ 3 g/dL.

   • Analisi delle urine ≤1 proteinuria o rapporto proteine/creatinina urinarie (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤1 g (si applica solo al regime a base di bevacizumab).
   • Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5× ULN se non in terapia anticoagulante.
   • Creatinina sierica ≤1,5× ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥50 ml/min con il metodo Cockcroft-Gault come indicato di seguito o raccolta delle urine delle 24 ore. CrCl = (140-età) × (peso/kg) x Fa / (72 × creatinina sierica mg/dL). a dove F= 0,85 per le femmine e F=1 per i maschi
9. Pazienti la cui pulsossimetria basale è almeno al 90% in aria ambiente.

10. Intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF =QT/60) ≤460 ms per i maschi e ≤480 ms per le femmine all'elettrocardiogramma (ECG) condotto a riposo durante lo screening.

    Nota: i pazienti con pacemaker atrioventricolare o altra condizione (ad es. blocco di branca destra) che rende la misurazione del QT non valida costituiscono un'eccezione e questo criterio non si applica.

11. Gli effetti dei farmaci in studio sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché i farmaci di Classe II e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante tutto il periodo del trattamento in studio e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio (fare riferimento alla Politica di valutazione della gravidanza MDACC Politica istituzionale n. CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

    • Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).

    • Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.

    • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nell'intervallo della menopausa e hanno ricevuto radioterapia sull'intera pelvi).

    • Storia di legatura bilaterale delle tube o di altra procedura di sterilizzazione chirurgica.

    • I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: contraccezione ormonale (ovvero pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, impiantabile o iniettabile contraccettivi e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (Ciclo 1 Giorno 1).
13. Gli uomini e le donne arruolati in questo protocollo devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione durante il periodo di trattamento in studio e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio.
14. Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dei regimi sperimentali.
15. Accettare di fornire campioni di tumore al basale: blocco di tessuto d'archivio o 10 vetrini FFPE o una biopsia pretrattamento.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti devono avere un adeguato periodo di washout dalla terapia precedente al momento dell'inizio del trattamento in studio: 3 settimane da qualsiasi trattamento specifico per il controllo sistemico del tumore; 2 settimane da agenti citotossici somministrati settimanalmente; 6 settimane da nitrosouree o mitomicina C; e 5 emivite da agenti mirati con emivite ed effetti farmacodinamici di durata <5 giorni.

2. Ha ricevuto un agente sperimentale non mielosoppressivo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o un agente mielosoppressore sperimentale entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

3. Malattia intercorrente incontrollata inclusa ma non limitata a:

• Infezione in corso o attiva che richiede antibiotici IV.

• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe III o IV della New York Heart Association).

• Storia di infarto miocardico, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
• Lesioni che invadono o inglobano vasi sanguigni importanti e lesioni polmonari cavitanti o manifestazioni note di malattia endotracheale o endobronchiale; ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sostenuta >140 mmHg sistolica/>90 mmHg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale (si applica solo al regime a base di bevacizumab).
• Anamnesi o evidenza attuale di aritmia ventricolare incontrollata.
• Sindrome congenita del QT lungo o qualsiasi storia nota di torsione di punta o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile.
• Sanguinamento clinicamente significativo o ulcera gastrica o duodenale attiva.
• Diarrea cronica considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore.
• Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio o qualsiasi disturbo gastrointestinale associato ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole.
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.

Nota: i pazienti con diagnosi di embolia polmonare subsegmentale incidentale o trombosi venosa profonda sono ammessi se stabili, asintomatici e con una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.

4. Tossicità clinicamente significativa di grado ≥1 irrisolta derivante da una terapia precedente.

5. Storia di reazioni allergiche ai farmaci in studio o ad uno qualsiasi dei loro componenti.

6. Non si è ripreso da un intervento chirurgico maggiore o da una lesione traumatica significativa (ovvero, necessita ancora di ulteriori cure chirurgiche o mediche per questi problemi): procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni prima dell'ingresso nello studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni prima dell'ingresso nello studio . Non è richiesto alcun periodo di attesa dopo il posizionamento di port-a-cath o di altro accesso venoso centrale. I pazienti devono avere una guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio.

7. Attualmente riceve un farmaco sperimentale in una sperimentazione clinica o partecipa a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio. Se un paziente è attualmente arruolato in una sperimentazione clinica che prevede l'uso non approvato di un dispositivo terapeutico per il controllo del cancro, è necessario l'accordo con lo sperimentatore e lo Sponsor per stabilire l'idoneità.

8 Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: vaccino Bacille Calmette-Guérin, morbillo, parotite, rabbia, rosolia, vaccino contro il tifo, varicella/zoster e febbre gialla. I vaccini contro l’influenza stagionale iniettabili sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. Sono consentiti i vaccini contro il COVID-19, compreso il virus ucciso.

9. Tumori primari sintomatici o metastasi nel cervello e/o nel sistema nervoso centrale (SNC) che non sono controllati con antiepilettici e/o richiedono prednisone >10 mg/giorno o equivalente.

Nota: i pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale non mostra evidenza di progressione. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche, nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) sono idonei se il medico curante stabilisce che non è necessario un trattamento immediato specifico per il sistema nervoso centrale ed è improbabile che lo sia durante il primo ciclo di trattamento in studio.

10.Evidenza di carcinomatosi leptomeningea o linfangitica.

11. Allattamento o gravidanza.

12. Anamnesi nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV).

Possono essere arruolati pazienti con una storia di risultato positivo al test HIV che soddisfano tutti i seguenti criteri di ammissibilità:

• Avere una conta delle cellule T (CD4+) ≥ 350 cellule/L.
• Nessuna storia di infezioni opportunistiche o altre neoplasie.
• Avere una carica virale dell'HIV inferiore a 400 copie/ml.
• Secondo lo sperimentatore, la terapia antiretrovirale o altri trattamenti contro l'HIV non interferiranno con l'attività del prodotto sperimentale né causeranno confusione con la valutazione delle tossicità del farmaco sperimentale.

I pazienti con una storia di risultati positivi al test HBV o HCV devono avere:

• Test della carica virale negativo (HBV DNA o HCV RNA) allo screening.

  13.Possibilità di assumere farmaci per via orale senza storia medica di malassorbimento o altra malattia gastrointestinale cronica o altre condizioni che potrebbero ostacolare la compliance e/o l'assorbimento dell'agente in studio (si applica solo al regime a base di enzalutamide).

  14. Terapia immunosoppressiva concomitante o terapia steroidea (>10 mg/die di prednisone o equivalente) (si applica solo al regime a base di pembrolizumab).

  15. Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a malattia infiammatoria intestinale, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, reumatoidartrite, malattia infiammatoria intestinale, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di GuillainBarré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite che ha richiesto terapia sistemica negli ultimi 2 anni (si applica solo al regime a base di pembrolizumab).

Nota: non sono esclusi i pazienti con vitiligine, asma/atopia infantile risolta, ipotiroidismo in terapia ormonale sostitutiva stabile, asma controllata, diabete di tipo I, morbo di Graves o morbo di Hashimoto.

16. Anamnesi di eventi avversi immuno-correlati di grado ≥ 3 derivanti da precedente immunoterapia (si applica solo al regime basato su pembrolizumab).

Nota: non sono esclusi i pazienti con rash cutaneo adeguatamente trattato diverso dalla sindrome di Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica o altre forme gravi di dermatite e i pazienti in terapia sostitutiva per endocrinopatie (si applica solo al regime a base di pembrolizumab).

17. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso (si applica solo al regime a base di pembrolizumab).

18. Anamnesi di reazione allergica di grado ≥ 3 al trattamento con un anticorpo monoclonale (si applica solo ai regimi a base di bevacizumab e pembrolizumab).