Estudo de fase Ib de CBP-1019 em combinação com FOLFOX +/- Bevacizumabe, Pembrolizumabe ou Enzalutamida para tumores sólidos metastáticos com superexpressão de TRPV6 de origem epitelial

Critérios de inclusão:

1. Os pacientes devem ter malignidade de origem epitelial confirmada histologicamente ou citologicamente, diferente do câncer de ovário, que é metastático ou irressecável e para o qual não existem medidas curativas ou paliativas padrão ou não são mais eficazes. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica padrão e apresentar progressão da doença ou toxicidade intolerável após o tratamento padrão.
2. Na expansão da dose, o Regime A inscreverá pacientes com câncer pancreático metastático, o Regime B inscreverá pacientes com câncer colorretal metastático, o Regime C inscreverá pacientes com tumores sólidos metastáticos de origem epitelial que receberam terapia anti-PD-(L)1 anterior , e o Regime D inscreverá pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração.
3. A terapia hormonal específica para câncer de próstata pode continuar a critério do médico assistente.

4. Os pacientes (com exceção daqueles com câncer de próstata) devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) ≥10 mm (≥1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou calibradores por exame clínico.

   Nota: Pacientes com câncer de próstata devem atender ≥1 dos seguintes Ensaios Clínicos de Câncer de Próstata

   Critérios do Grupo de Trabalho 3 [85]:

   Progressão na doença mensurável. Progressão da doença óssea definida pelo aparecimento de ≥2 novas lesões ósseas. Progressão do antígeno específico da próstata (PSA) definida como ≥2 aumentos sequenciais no PSA obtido

   ≥1 semana de intervalo com um valor inicial mínimo de ≥1 ng/mL. Um valor de PSA ≥2 ng/mL é necessário no início do estudo.

5. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
6. Idade ≥18 anos.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 (Apêndice 1).

8. Deve ter funções adequadas de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5× 109 /L: o suporte de fator de crescimento não é permitido dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo.

   • Hemoglobina ≥9 g/dL: transfusão concentrada de hemácias é permitida desde que não haja sangramento ativo.

   • Plaquetas ≥100×109/L: a transfusão não é permitida dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo.

   • Bilirrubina total ≤1,5× limite superior do normal (LSN); ou bilirrubina total <3,0× LSN com bilirrubina direta ≤ LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.

   • Alanina aminotransferase (ALT) e AST ≤2,5× o limite superior do intervalo de referência, ou ≤ 5× o limite superior do intervalo de referência para pacientes com metástases hepáticas.

   • Albumina sérica ≥3 g/dL.

   • Urinálise ≤1 proteinúria ou relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas ≤1 g (aplica-se apenas ao regime baseado em bevacizumabe).
   • Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5× LSN se não estiver em anticoagulação terapêutica.
   • Creatinina sérica ≤1,5× LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥50 mL/min pelo método Cockcroft-Gault conforme abaixo ou coleta de urina de 24 horas. CrCl = (140 anos) × (peso/kg) x Fa / (72 × creatinina sérica mg/dL). a onde F= 0,85 para mulheres e F=1 para homens
9. Pacientes cuja oximetria de pulso basal é de pelo menos 90% em ar ambiente.

10. Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF =QT/60) ≤460 ms para homens e ≤480 ms para mulheres no eletrocardiograma (ECG) realizado em repouso durante a triagem.

    Nota: Pacientes com marca-passo atrioventricular ou outra condição (por exemplo, bloqueio de ramo direito) que torne a medição do QT inválida são uma exceção e este critério não se aplica.

11. Os efeitos dos medicamentos do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os medicamentos de Classe II, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes de entrar no estudo, durante todo o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MDACC # CLN1114). Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (já aos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

    • Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).

    • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.

    • Insuficiência ovariana (hormônio folículo-estimulante e estradiol na faixa da menopausa e receberam radioterapia pélvica completa).

    • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

    • Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro pós-vasectomia, implantável ou injetável contraceptivos e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

12. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo nos 3 dias anteriores ao início do tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1).
13. Homens e mulheres inscritos neste protocolo devem concordar em usar contracepção adequada durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo.
14. Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia dos regimes de investigação são elegíveis para este ensaio.
15. Concorde em fornecer amostras de tumor de base: bloco de tecido de arquivo ou 10 lâminas FFPE ou uma biópsia pré-tratamento.

Critérios de exclusão:

1. Os pacientes devem ter uma eliminação adequada da terapia anterior no momento do início do tratamento do estudo: 3 semanas de qualquer tratamento específico para controle de tumor sistêmico; 2 semanas de agentes citotóxicos administrados semanalmente; 6 semanas de nitrosoureias ou mitomicina C; e 5 meias-vidas de agentes direcionados com meias-vidas e efeitos farmacodinâmicos com duração <5 dias.

2. Recebeu um agente não mielossupressor experimental dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou um agente mielossupressor experimental dentro de 21 dias antes do início do tratamento do estudo.

3. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

• Infecção contínua ou ativa que requer antibióticos intravenosos.

• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe III ou IV da New York Heart Association).

• História de infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.
• Lesões que invadem ou envolvem quaisquer vasos sanguíneos importantes e lesões pulmonares cavitantes ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida; hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada >140 mmHg sistólica / >90 mmHg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal (aplica-se apenas ao regime baseado em bevacizumabe).
• História ou evidência atual de arritmia ventricular não controlada.
• Síndrome do QT longo congênita, ou qualquer história conhecida de torsade de pointes, ou história familiar de morte súbita inexplicável.
• Sangramento clinicamente significativo ou úlcera gástrica ou duodenal ativa.
• Doença diarreica crônica considerada clinicamente significativa pelo investigador.
• Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou quaisquer distúrbios gastrointestinais associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístula.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.

Nota: Pacientes com diagnóstico de embolia pulmonar subsegmentar incidental ou trombose venosa profunda são permitidos se estáveis, assintomáticos e com uma dose estável de anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.

4. Toxicidade de grau ≥1 clinicamente significativa não resolvida da terapia anterior.

5.Histórico de reações alérgicas aos medicamentos do estudo ou a qualquer um de seus componentes.

6. Não se recuperou de um procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa (ou seja, ainda precisa de cuidados médicos ou cirúrgicos adicionais para essas questões): procedimentos cirúrgicos principais ≤28 dias antes da entrada no estudo ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias antes da entrada no estudo . Nenhum período de espera é necessário após o port-a-cath ou outro acesso venoso central. Os pacientes devem ter cicatrização completa das feridas de cirurgias de grande ou pequeno porte antes da primeira dose do tratamento do estudo.

7. Atualmente recebendo um medicamento experimental em um ensaio clínico ou participando de qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou clinicamente com este estudo. Se um paciente estiver atualmente inscrito em um ensaio clínico envolvendo o uso não aprovado de um dispositivo terapêutico para controle do câncer, será necessário o acordo com o investigador e o Patrocinador para estabelecer a elegibilidade.

8 Recebeu uma vacina viva 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados a, as seguintes: vacina Bacille Calmette-Guérin, sarampo, caxumba, raiva, rubéola, vacina contra febre tifóide, varicela/zoster e febre amarela. As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; entretanto, as vacinas intranasais contra influenza são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Vacinas COVID-19, incluindo vírus mortos, são permitidas.

9. Tumores primários sintomáticos ou metástases no cérebro e/ou sistema nervoso central (SNC) que não são controlados com antiepilépticos e/ou requerem prednisona >10 mg/dia ou equivalente.

Nota: Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após a terapia dirigida ao SNC não mostrarem evidência de progressão. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas, novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento imediato específico do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de tratamento do estudo.

10. Evidência de carcinomatose leptomeníngea ou linfangítica.

11. Amamentando ou grávida.

12.Histórico conhecido de teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV).

Pacientes com histórico de resultado positivo no teste de HIV que atendam a todos os seguintes critérios de elegibilidade podem ser inscritos:

• Ter uma contagem de células T (CD4+) ≥350 células/L.
• Sem história de infecções oportunistas ou outras doenças malignas.
• Ter carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL.
• Na opinião do investigador, sua terapia antirretroviral ou outros tratamentos para HIV não interferirão na atividade do produto sob investigação nem causarão qualquer confusão com a avaliação das toxicidades do medicamento sob investigação.

Pacientes com histórico de resultado positivo no teste de HBV ou HCV devem ter:

• Teste de carga viral negativo (HBV DNA ou HCV RNA) na triagem.

  13. Capacidade de tomar medicamentos orais sem histórico médico de má absorção ou outras doenças gastrointestinais crônicas doença, ou outras condições que podem dificultar a adesão e/ou absorção do agente do estudo (aplica-se apenas ao regime baseado em enzalutamida).

  14.Terapia imunossupressora concomitante ou terapia com esteróides (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) (aplica-se apenas ao regime baseado em pembrolizumabe).

  15. História de doença autoimune, incluindo, mas não se limitando a, doença inflamatória intestinal, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de GuillainBarré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite que necessitou de terapia sistêmica nos últimos 2 anos (aplica-se apenas ao regime baseado em pembrolizumabe).

Nota: Pacientes com vitiligo, asma/atopia infantil resolvida, hipotireoidismo em reposição hormonal estável, asma controlada, diabetes tipo I, doença de Graves ou doença de Hashimoto não são excluídos.

16. História de EAs relacionados ao sistema imunológico de grau ≥3 de imunoterapia anterior (aplica-se apenas ao regime baseado em pembrolizumabe).

Nota: Pacientes com erupção cutânea tratada adequadamente, exceto síndrome de Steven-Johnson, necrólise epidérmica tóxica ou outras formas graves de dermatite e pacientes em terapia de reposição para endocrinopatias não são excluídos (aplica-se apenas ao regime baseado em pembrolizumabe).

17. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual (aplica-se apenas ao regime baseado em pembrolizumabe).

18.Histórico de reação alérgica de grau ≥3 ao tratamento com um anticorpo monoclonal (aplica-se apenas a regimes baseados em bevacizumabe e pembrolizumabe).