Phase-Ib-Studie zu CBP-1019 in Kombination mit FOLFOX +/- Bevacizumab, Pembrolizumab oder Enzalutamid bei metastasierten TRPV6-überexprimierenden soliden Tumoren epithelialen Ursprungs

Einschlusskriterien:

1. Bei den Patienten muss eine histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität epithelialen Ursprungs außer Eierstockkrebs vorliegen, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine Standardheilungs- oder Palliativmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. Die Patienten müssen zuvor mindestens eine systemische Standardtherapie erhalten haben und nach der Standardbehandlung entweder eine Krankheitsprogression oder eine unerträgliche Toxizität aufweisen.
2. Bei der Dosiserweiterung werden in Therapie A Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs, in Therapie B Patienten mit metastasiertem Darmkrebs und in Therapie C Patienten mit metastasierten soliden Tumoren epithelialen Ursprungs aufgenommen, die zuvor eine Anti-PD-(L)1-Therapie erhalten haben , und Regime D wird Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs aufnehmen.
3. Die Fortführung einer Prostatakrebs-spezifischen Hormontherapie liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

4. Patienten (mit Ausnahme derjenigen mit Prostatakrebs) müssen eine messbare Erkrankung haben, die als mindestens eine Läsion definiert ist, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen). ≥10 mm (≥1 cm) mit Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Messschiebern durch klinische Untersuchung.

   Hinweis: Patienten mit Prostatakrebs müssen ≥1 der folgenden klinischen Studien zu Prostatakrebs erfüllen

   Kriterien der Arbeitsgruppe 3 [85]:

   Fortschreiten der messbaren Krankheit. Fortschreiten der Knochenerkrankung, definiert durch das Auftreten von ≥2 neuen Knochenläsionen. Prostataspezifisches Antigen (PSA)-Progression, definiert als ≥2 aufeinanderfolgende Anstiege des PSA

   Im Abstand von ≥1 Woche mit einem minimalen Anfangswert von ≥1 ng/ml. Bei Studieneintritt ist ein PSA-Wert ≥2 ng/ml erforderlich.

5. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
6. Alter ≥18 Jahre.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤1 (Anhang 1).

8. Muss über ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktionen verfügen, wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5× 109 /L: Eine Unterstützung durch Wachstumsfaktoren ist innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung nicht zulässig.

   • Hämoglobin ≥9 g/dl: Eine Transfusion gepackter Erythrozyten ist zulässig, solange keine aktive Blutung vorliegt.

   • Blutplättchen ≥100× 109 /L: Eine Transfusion ist innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung nicht zulässig.

   • Gesamtbilirubin ≤1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder Gesamtbilirubin <3,0× ULN mit direktem Bilirubin ≤ ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.

   • Alaninaminotransferase (ALT) und AST ≤ 2,5× der Obergrenze des Referenzbereichs oder ≤ 5× der Obergrenze des Referenzbereichs für Patienten mit Lebermetastasen.

   • Serumalbumin ≥3 g/dl.

   • Urinanalyse ≤1 Proteinurie oder Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2). mg/mmol) oder 24-Stunden-Urinprotein ≤ 1 g (gilt nur für Bevacizumab-basierte Therapie).
   • Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5× ULN, wenn keine therapeutische Antikoagulation erfolgt.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5× ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Methode wie unten oder 24-Stunden-Urinsammlung. CrCl = (140-Alter) × (Gewicht/kg) x Fa / (72 × Serumkreatinin mg/dl). a wobei F=0,85 für Frauen und F=1 für Männer
9. Patienten, deren Ausgangspulsoximetrie mindestens 90 % der Raumluft entspricht.

10. Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF =QT/60) ≤460 ms für Männer und ≤480 ms für Frauen im Elektrokardiogramm (EKG), das während des Screenings in Ruhe durchgeführt wurde.

    Hinweis: Patienten mit einem atrioventrikulären Schrittmacher oder einer anderen Erkrankung (z. B. Rechtsschenkelblock), die die QT-Messung ungültig macht, bilden eine Ausnahme und dieses Kriterium gilt nicht.

11. Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Arzneimittel der Klasse II sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Studienbeginn einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen. während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung (siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbewertung MDACC Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

    • Postmenopausal (keine Menstruation in mehr als oder gleich 12 aufeinanderfolgenden Monaten).

    • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.

    • Eierstockversagen (Follikel-stimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren und Strahlentherapie des gesamten Beckens).

    • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

    • Zugelassene Verhütungsmethoden sind folgende: Hormonelle Empfängnisverhütung (z. B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbar oder injizierbar Verhütungsmittel und Kondome sowie Spermizide. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
13. Männer und Frauen, die an diesem Protokoll teilnehmen, müssen zustimmen, während des Studienbehandlungszeitraums und für 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
14. Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung der Prüfschemata zu beeinträchtigen.
15. Stimmen Sie zu, Basistumorproben bereitzustellen: Archivgewebeblock oder 10 FFPE-Objektträger oder eine Biopsie vor der Behandlung.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studienbehandlung über eine ausreichende Auswaschung von der vorherigen Therapie verfügen Beginn: 3 Wochen nach jeder Behandlung speziell zur systemischen Tumorkontrolle; 2 Wochen nach wöchentlich verabreichten Zytostatika; 6 Wochen nach Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C; und 5 Halbwertszeiten von zielgerichteten Wirkstoffen mit Halbwertszeiten und pharmakodynamischen Wirkungen von <5 Tagen.

2. Hat innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein nicht-myelosuppressives Prüfmittel oder innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein myelosuppressives Prüfmittel erhalten.

3. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

• Anhaltende oder aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert.

• Symptomatische Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association).

• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss.
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen, und kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung; unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck >140 mmHg systolisch / >90 mmHg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung (gilt nur für Bevacizumab-basierte Therapie).
• Anamnese oder aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten ventrikulären Arrhythmie.
• Angeborenes langes QT-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte von Torsade de Pointes oder familiäre Vorgeschichte eines ungeklärten plötzlichen Todes.
• Klinisch signifikante Blutung oder aktives Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür.
• Chronische Durchfallerkrankung, die vom Prüfer als klinisch bedeutsam angesehen wird.
• Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder jegliche Magen-Darm-Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.

Hinweis: Patienten mit der Diagnose einer zufälligen subsegmentalen Lungenembolie oder tiefen Venenthrombose werden zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens eine Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis eines Antikoagulans erhalten haben.

4. Ungelöste klinisch signifikante Toxizität ≥ Grad 1 aufgrund einer vorherigen Therapie.

5. Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf die Studienmedikamente oder einen ihrer Bestandteile.

6. Hat sich nicht von einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer erheblichen traumatischen Verletzung erholt (d. h. es ist immer noch zusätzliche chirurgische oder medizinische Versorgung für diese Probleme erforderlich): größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage vor Studienbeginn oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage vor Studienbeginn . Nach der Anlage eines Port-katheters oder eines anderen zentralvenösen Zugangs ist keine Wartezeit erforderlich. Die Patienten müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach größeren oder kleineren chirurgischen Eingriffen aufweisen.

7. Sie erhalten derzeit ein Prüfpräparat in einer klinischen Studie oder nehmen an einer anderen Art medizinischer Forschung teil, die wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar ist. Wenn ein Patient derzeit an einer klinischen Studie teilnimmt, bei der es um die nicht genehmigte Verwendung eines therapeutischen Geräts zur Krebsbekämpfung geht, ist eine Vereinbarung mit dem Prüfer und dem Sponsor erforderlich, um die Eignung festzustellen.

8 Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Bacille Calmette-Guérin-Impfstoff, Masern, Mumps, Tollwut, Röteln, Typhus-Impfstoff, Varizellen/Zoster und Gelbfieber. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings handelt es sich bei intranasalen Grippeimpfstoffen um abgeschwächte Lebendimpfstoffe, die nicht zulässig sind. COVID-19-Impfstoffe, einschließlich abgetöteter Viren, sind erlaubt.

9. Symptomatische Primärtumoren oder Metastasen im Gehirn und/oder Zentralnervensystem (ZNS), die mit Antiepileptika nicht kontrolliert werden können und/oder Prednison > 10 mg/Tag oder ein Äquivalent erfordern.

Hinweis: Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer ZNS-gesteuerten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt. Patienten mit asymptomatischen, neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) sind teilnahmeberechtigt, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und im ersten Zyklus der Studienbehandlung wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.

10. Hinweise auf eine leptomeningeale oder lymphangitische Karzinomatose.

11. Stillen oder schwanger.

12. Bekannte positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV).

Patienten mit einem positiven HIV-Testergebnis in der Vorgeschichte, die alle folgenden Zulassungskriterien erfüllen, können aufgenommen werden:

• Sie haben eine T-Zellenzahl (CD4+) von ≥350 Zellen/l.
• Keine Vorgeschichte von opportunistischen Infektionen oder anderen bösartigen Erkrankungen.
• Sie haben eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml.
• Nach Ansicht des Prüfarztes werden ihre antiretrovirale Therapie oder andere HIV-Behandlungen die Aktivität des Prüfpräparats nicht beeinträchtigen oder zu Verwirrung bei der Bewertung der Toxizität des Prüfpräparats führen.

Patienten mit einem positiven HBV- oder HCV-Testergebnis in der Vorgeschichte müssen Folgendes haben:

• Negativer Viruslasttest (HBV-DNA oder HCV-RNA) beim Screening.

  13. Fähigkeit zur Einnahme oraler Medikamente ohne Malabsorption oder andere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in der Vorgeschichte oder andere Erkrankungen, die die Compliance und/oder Absorption des Studienwirkstoffs beeinträchtigen können (gilt nur für Therapien auf Enzalutamid-Basis).

  14. Gleichzeitige immunsuppressive Therapie oder Steroidtherapie (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) (gilt nur für Pembrolizumab-basierte Therapie).

  15. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, entzündliche Darmerkrankung, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, Rheumatoidarthritis, entzündliche Darmerkrankung, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis erforderliche systemische Therapie in den letzten 2 Jahren (gilt nur für Pembrolizumab-basiertes Regime).

Hinweis: Patienten mit Vitiligo, gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter, Hypothyreose unter stabiler Hormonersatztherapie, kontrolliertem Asthma, Typ-I-Diabetes, Morbus Basedow oder Hashimoto-Krankheit sind nicht ausgeschlossen.

16. Vorgeschichte von immunbedingten Nebenwirkungen Grad ≥3 aus einer früheren Immuntherapie (gilt nur für Pembrolizumab-basierte Therapie).

Hinweis: Patienten mit ausreichend behandeltem Hautausschlag außer dem Steven-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse oder anderen schweren Formen der Dermatitis sowie Patienten unter Ersatztherapie wegen Endokrinopathien sind nicht ausgeschlossen (gilt nur für die auf Pembrolizumab basierende Therapie).

17. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide oder eine aktuelle Pneumonitis erforderte (gilt nur für eine auf Pembrolizumab basierende Therapie).

18. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion vom Grad ≥3 auf die Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper (gilt nur für Therapien auf Bevacizumab- und Pembrolizumab-Basis).