Étude de phase Ib du CBP-1019 en association avec FOLFOX +/- Bevacizumab, pembrolizumab ou enzalutamide pour les tumeurs solides métastatiques d'origine épithéliale surexprimant TRPV6

Critères d'intégration :

1. Les patientes doivent présenter une tumeur maligne d'origine épithéliale confirmée histologiquement ou cytologiquement, autre qu'un cancer de l'ovaire, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces. Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique standard et présenter soit une progression de la maladie, soit une toxicité intolérable après le traitement standard.
2. Dans le cadre de l'expansion de la dose, le régime A recrutera des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique, le régime B recrutera des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, le régime C recrutera des patients atteints de tumeurs solides métastatiques d'origine épithéliale qui ont déjà reçu un traitement anti-PD-(L)1. et le régime D recrutera des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
3. Le traitement hormonal spécifique du cancer de la prostate peut se poursuivre à la discrétion du médecin traitant.

4. Les patients (à l'exception de ceux atteints d'un cancer de la prostate) doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non nodales et axe court pour les lésions ganglionnaires). ≥10 mm (≥1 cm) avec tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou compas par examen clinique.

   Remarque : les patients atteints d'un cancer de la prostate doivent répondre à ≥ 1 des essais cliniques suivants sur le cancer de la prostate.

   Critères du groupe de travail 3 [85] :

   Progression d’une maladie mesurable. Progression de la maladie osseuse définie par l'apparition d'au moins 2 nouvelles lésions osseuses. Progression de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) définie comme ≥ 2 augmentations séquentielles du PSA obtenu

   À ≥ 1 semaine d'intervalle avec une valeur initiale minimale de ≥ 1 ng/mL. Une valeur de PSA ≥2 ng/mL est requise au début de l'étude.

5. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
6. Âge ≥18 ans.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Annexe 1).

8. Doit avoir des fonctions adéquates des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 109 /L : la prise en charge du facteur de croissance n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude.

   • Hémoglobine ≥9 g/dL : la transfusion de concentrés érythrocytaires est autorisée tant qu'il n'y a pas de saignement actif.

   • Plaquettes ≥100× 109 /L : la transfusion n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude.

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; ou bilirubine totale <3,0 × LSN avec bilirubine directe ≤ LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.

   • Alanine aminotransférase (ALT) et AST ≤2,5× la limite supérieure de la plage de référence, ou ≤ 5× la limite supérieure de la plage de référence pour les patients présentant des métastases hépatiques.

   • Albumine sérique ≥3 g/dL.

   • Analyse d'urine ≤1 protéinurie ou rapport protéine/créatinine urinaire (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol) ou protéine urinaire sur 24 heures ≤ 1 g (s'applique uniquement au régime à base de bevacizumab).
   • Temps de Quick (PT) / rapport international normalisé (INR) et temps de céphaline partielle (PTT) ≤ 1,5 × LSN s'il n'est pas sous anticoagulation thérapeutique.
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 50 ml/min par la méthode Cockcroft-Gault comme ci-dessous ou collecte d'urine sur 24 heures. ClCr = (140-âge) × (poids/kg) x Fa / (72 × créatinine sérique mg/dL). a où F= 0,85 pour les femmes et F=1 pour les hommes
9. Patients dont l'oxymétrie de pouls de base est d'au moins 90 % à l'air ambiant.

10. Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF = QT/60) ≤ 460 ms pour les hommes et ≤ 480 ms pour les femmes sur l'électrocardiogramme (ECG) réalisé au repos pendant le dépistage.

    Remarque : Les patients porteurs d'un stimulateur auriculo-ventriculaire ou d'une autre affection (par exemple, bloc de branche droit) rendant la mesure de l'intervalle QT invalide constituent une exception et ce critère ne s'applique pas.

11. Les effets des médicaments à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les médicaments de classe II ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant d'entrer dans l'étude, tout au long de la période de traitement à l'étude et pendant 6 mois après la fin du traitement à l'étude (voir la politique d'évaluation de la grossesse Politique institutionnelle du MDACC n° CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

    • Postménopause (pas de règles pendant une période supérieure ou égale à 12 mois consécutifs).

    • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.

    • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause et ayant reçu une radiothérapie pelvienne entière).

    • Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou autre procédure chirurgicale de stérilisation.

    • Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : contraception hormonale (pilule contraceptive, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, implantable ou injectable. contraceptifs, préservatifs et spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

12. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude (cycle 1, jour 1).
13. Les hommes et les femmes inscrits à ce protocole doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la période de traitement à l'étude et pendant 6 mois après la fin du traitement à l'étude.
14. Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité des schémas expérimentaux sont éligibles pour cet essai.
15. Accepter de fournir des échantillons de tumeur de base : bloc de tissu d'archives, ou 10 lames FFPE, ou une biopsie de prétraitement.

Critères d'exclusion :

1. Les patients doivent bénéficier d'un traitement adéquat après un traitement antérieur au moment du début du traitement à l'étude : 3 semaines après tout traitement spécifiquement destiné au contrôle systémique des tumeurs ; 2 semaines à partir d'agents cytotoxiques administrés chaque semaine ; 6 semaines à partir de nitrosourées ou de mitomycine C ; et 5 demi-vies d'agents ciblés avec des demi-vies et des effets pharmacodynamiques durant <5 jours.

2. A reçu un agent expérimental non myélosuppresseur dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou un agent myélosuppresseur expérimental dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude.

3. Maladie intercurrente incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

• Infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques IV.

• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la New York Heart Association).

• Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Lésions envahissant ou entourant des vaisseaux sanguins majeurs et lésion(s) pulmonaire(s) cavitante(s) ou manifestation connue d'une maladie endotrachéale ou endobronchique ; hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue > 140 mmHg systolique / > 90 mmHg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal (s'applique uniquement au régime à base de bevacizumab).
• Antécédents ou preuves actuelles d'arythmie ventriculaire incontrôlée.
• Syndrome congénital du QT long, ou tout antécédent connu de torsade de pointes, ou antécédent familial de mort subite inexpliquée.
• Saignement cliniquement significatif ou ulcère gastrique ou duodénal actif.
• Maladie diarrhéique chronique considérée comme cliniquement significative par l'investigateur.
• Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, ou tout trouble gastro-intestinal associé à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule.
• Autre problème médical ou psychiatrique aigu ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude, ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.

Remarque : les patients avec un diagnostic d'embolie pulmonaire sous-segmentaire accidentelle ou de thrombose veineuse profonde sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et sous dose stable d'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.

4. Toxicité non résolue de grade ≥ 1 cliniquement significative suite à un traitement antérieur.

5. Antécédents de réactions allergiques aux médicaments à l'étude ou à l'un de leurs composants.

6. Ne s'est pas remis d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante (c'est-à-dire ayant toujours besoin de soins chirurgicaux ou médicaux supplémentaires pour ces problèmes) : interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours avant l'entrée à l'étude ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours avant l'entrée à l'étude . Aucune période d'attente n'est requise après le port d'un cathéter ou tout autre placement d'accès veineux central. Les patients doivent avoir une cicatrisation complète des plaies suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude.

7. Recevoir actuellement un médicament expérimental dans le cadre d'un essai clinique ou participer à tout autre type de recherche médicale jugée non scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude. Si un patient est actuellement inscrit dans un essai clinique impliquant l'utilisation non approuvée d'un dispositif thérapeutique pour lutter contre le cancer, un accord avec l'investigateur et le promoteur est requis pour établir son éligibilité.

8 A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les vaccins suivants : le vaccin Bacille Calmette-Guérin, la rougeole, les oreillons, la rage, la rubéole, le vaccin contre la typhoïde, la varicelle/zona et la fièvre jaune. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccins contre la COVID-19, y compris le virus tué, sont autorisés.

9. Tumeurs primitives symptomatiques ou métastases dans le cerveau et/ou le système nerveux central (SNC) qui ne sont pas contrôlées par des antiépileptiques et/ou nécessitent de la prednisone > 10 mg/jour ou équivalent.

Remarque : les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée par le SNC ne montre aucun signe de progression. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques, nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire pendant le premier cycle de traitement à l'étude.

10. Preuve de carcinose leptoméningée ou lymphangitique.

11. Allaitement ou grossesse.

12. Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).

Les patients ayant des antécédents de résultat positif au test VIH et qui répondent à tous les critères d'éligibilité suivants peuvent être inscrits :

• Avoir un nombre de lymphocytes T (CD4+) ≥350 cellules/L.
• Aucun antécédent d'infections opportunistes ou d'autres tumeurs malignes.
• Avoir une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL.
• De l'avis de l'investigateur, leur thérapie antirétrovirale ou autres traitements contre le VIH n'interféreront pas avec l'activité du produit expérimental ni ne causeront de confusion avec l'évaluation des toxicités des médicaments expérimentaux.

Les patients ayant des antécédents de résultat positif au test VHB ou VHC doivent avoir :

• Test de charge virale négatif (ADN du VHB ou ARN du VHC) lors du dépistage.

  13. Possibilité de prendre des médicaments oraux sans antécédents médicaux de malabsorption ou autre maladie gastro-intestinale chronique, ou d'autres conditions pouvant entraver l'observance et/ou l'absorption de l'agent à l'étude (s'applique uniquement au régime à base d'enzalutamide).

  14. Traitement immunosuppresseur ou corticothérapie concomitant (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) (s'applique uniquement au régime à base de pembrolizumab).

  15. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie inflammatoire de l'intestin, une myasthénie grave, une myosite, une hépatite auto-immune, un lupus érythémateux disséminé, une polyarthrite rhumatoïde, une maladie inflammatoire de l'intestin, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de GuillainBarré, la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite qui un traitement systémique requis au cours des 2 dernières années (s'applique uniquement au régime à base de pembrolizumab).

Remarque : Patients atteints de vitiligo, d'asthme/atopie infantile résolu, d'hypothyroïdie sous traitement hormonal substitutif stable, d'asthme contrôlé, de diabète de type I, de maladie de Basedow ou de maladie de Hashimoto ne sont pas exclus.

16. Antécédents d'EI d'origine immunitaire de grade ≥ 3 résultant d'une immunothérapie antérieure (s'applique uniquement au régime à base de pembrolizumab).

Remarque : les patients présentant une éruption cutanée correctement traitée autre que le syndrome de Steven-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou d'autres formes graves de dermatite et les patients sous traitement substitutif pour endocrinopathies ne sont pas exclus (s'applique uniquement au régime à base de pembrolizumab).

17. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumopathie actuelle (s'applique uniquement au régime à base de pembrolizumab).

18. Antécédents de réaction allergique de grade ≥ 3 au traitement par un anticorps monoclonal (s'applique uniquement aux schémas thérapeutiques à base de bevacizumab et de pembrolizumab).