Фаза Ib исследования CBP-1019 в комбинации с FOLFOX +/- бевацизумабом, пембролизумабом или энзалутамидом для метастатических солидных опухолей эпителиального происхождения со сверхэкспрессией TRPV6

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование эпителиального происхождения, кроме рака яичников, которое является метастатическим или неоперабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или больше не эффективны. Пациенты должны были ранее получить хотя бы одну линию системной стандартной терапии и иметь либо прогрессирование заболевания, либо непереносимую токсичность после стандартного лечения.
2. В рамках расширения дозы в режим A будут включены пациенты с метастатическим раком поджелудочной железы, в режим B будут включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, в режим C будут включены пациенты с метастатическими солидными опухолями эпителиального происхождения, которые ранее получали терапию анти-PD-(L)1. , и в режим D будут включены пациенты с метастатическим раком простаты, устойчивым к кастрации.
3. Гормональную терапию, специфичную для рака простаты, разрешается продолжать по усмотрению лечащего врача.

4. Пациенты (за исключением пациентов с раком простаты) должны иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр регистрируется для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений). ≥10 мм (≥1 см) при компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или при клиническом осмотре с помощью штангенциркуля.

   Примечание. Пациенты с раком простаты должны пройти ≥1 из следующих клинических исследований рака простаты.

   Критерии Рабочей группы 3 [85]:

   Прогрессирование измеримого заболевания. Прогрессирование заболевания костей определяется появлением ≥2 новых костных поражений. Прогрессирование простатспецифического антигена (ПСА), определяемое как ≥2 последовательных повышения уровня ПСА.

   С интервалом ≥1 недели и минимальным начальным значением ≥1 нг/мл. При включении в исследование требуется значение ПСА ≥2 нг/мл.

5. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
6. Возраст ≥18 лет.
7. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1 (Приложение 1).

8. Должен иметь адекватные функции органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5× 109 /л: поддержка факторов роста не допускается в течение 2 недель после начала исследуемого лечения.

   • Гемоглобин ≥9 г/дл: переливание эритроцитов разрешено при отсутствии активного кровотечения.

   • Тромбоциты ≥100×109/л: переливание крови запрещено в течение 2 недель после начала исследуемого лечения.

   • Общий билирубин ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН); или общий билирубин <3,0 × ВГН, при этом прямой билирубин < ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.

   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и АСТ в 2,5 раза превышают верхнюю границу референтного диапазона или в 5 раз превышают верхнюю границу референтного диапазона для пациентов с метастазами в печени.

   • Сывороточный альбумин ≥3 г/дл.

   • Анализ мочи <1, протеинурия или соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) <1 мг/мг (<113,2). мг/ммоль) или белок суточной мочи <1 г (применяется только к схеме на основе бевацизумаба).
   • Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5× ВГН, если не принимать терапевтические антикоагулянты.
   • Креатинин сыворотки ≤1,5× ВГН или расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин по методу Кокрофта-Голта, как показано ниже, или 24-часовой сбор мочи. CrCl = (140-возраст) × (вес/кг) × Fa / (72 × сывороточный креатинин, мг/дл). а где F=0,85 для женщин и F=1 для мужчин
9. Пациенты, у которых исходная пульсоксиметрия составляет не менее 90% воздуха в помещении.

10. Скорректированный Фридерисией интервал QT (QTcF = QT/60) ≤460 мс для мужчин и ≤480 мс для женщин на электрокардиограмме (ЭКГ), проведенной в состоянии покоя во время скрининга.

    Примечание. Исключением являются пациенты с атриовентрикулярным кардиостимулятором или другим заболеванием (например, блокадой правой ножки пучка Гиса), которое делает измерение интервала QT недействительным, и этот критерий не применяется.

11. Влияние исследуемых препаратов на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что препараты класса II, а также другие терапевтические средства, использованные в этом исследовании, тератогенны, женщины детородного возраста должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание) до включения в исследование. на протяжении всего периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после завершения исследуемого лечения (см. Политику оценки беременности, Институциональную политику MDACC № CLN1114). Сюда входят все пациентки женского пола в возрасте от начала менструации (уже в возрасте 8 лет) до 55 лет, если только у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

    • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд).

    • В анамнезе гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия.

    • Овариальная недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы и лучевая терапия всего таза).

    • История двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической процедуры стерилизации.

    • К одобренным методам контроля над рождаемостью относятся следующие: гормональная контрацепция (т. е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные методы. противозачаточные средства и презервативы плюс спермициды. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до начала исследуемого лечения (Цикл 1, День 1).
13. Мужчины и женщины, участвующие в этом протоколе, должны согласиться использовать адекватную контрацепцию в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после завершения исследуемого лечения.
14. В этом исследовании могут участвовать пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемых схем.
15. Согласитесь предоставить исходные образцы опухоли: блок архивной ткани или 10 слайдов FFPE или биопсию перед лечением.

Критерии исключения:

1. Пациенты должны иметь достаточную отмывку от предшествующей терапии на момент начала исследуемого лечения: 3 недели после любого лечения, специально предназначенного для системного контроля опухоли; 2 недели от цитотоксических агентов, вводимых еженедельно; 6 недель от нитрозомочевины или митомицина С; и 5 периодов полураспада таргетных агентов с периодом полураспада и фармакодинамическими эффектами продолжительностью <5 дней.

2. Получал исследуемый немиелосупрессивный агент в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или исследуемый миелосупрессивный агент в течение 21 дня до начала исследуемого лечения.

3. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего:

• Текущая или активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков.

• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

• Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Поражения, прорастающие или закрывающие крупные кровеносные сосуды, и кавитирующие поражения легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания; неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст./диастолическое >90 мм рт.ст., несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение (применяется только к схеме на основе бевацизумаба).
• Анамнез или текущие данные о неконтролируемой желудочковой аритмии.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или любой известный анамнез тахикардии типа «пируэт» или семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти.
• Клинически значимое кровотечение или активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки.
• Хроническая диарея, которую исследователь считает клинически значимой.
• Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника или внутрибрюшный абсцесс в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата или любые желудочно-кишечные расстройства, связанные с высоким риском перфорации или образования свища.
• Другое тяжелое острое или хроническое соматическое или психиатрическое заболевание или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для участия в этом исследовании.

Примечание. Пациенты с диагнозом «случайная субсегментарная тромбоэмболия легочной артерии» или тромбоз глубоких вен допускаются к участию при условии стабильности, отсутствия симптомов и приема стабильной дозы антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до приема первой дозы исследуемого препарата.

4. Неразрешенная клинически значимая токсичность ≥1 степени от предшествующей терапии.

5. История аллергических реакций на исследуемые препараты или любой из их компонентов.

6. Не оправился от серьезной хирургической процедуры или серьезного травматического повреждения (т. е. все еще нуждается в дополнительной хирургической или медицинской помощи по этим вопросам): крупные хирургические процедуры ≤28 дней до включения в исследование или незначительные хирургические процедуры ≤7 дней до включения в исследование. . После установки катетеризации или другого центрального венозного доступа период ожидания не требуется. Перед приемом первой дозы исследуемого препарата у пациентов должно произойти полное заживление ран после крупной или незначительной хирургической операции.

7. В настоящее время получает исследуемый препарат в клинических испытаниях или участвует в любом другом медицинском исследовании, которое признано несовместимым с научной или медицинской точки зрения с данным исследованием. Если пациент в настоящее время участвует в клиническом исследовании, включающем несанкционированное использование терапевтического устройства для борьбы с раком, то для установления права на участие необходимо соглашение с исследователем и спонсором.

8 Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие: вакцина Bacille Calmette-Guerin, вакцина против кори, эпидемического паротита, бешенства, краснухи, брюшного тифа, ветряной оспы/опоясывающего лишая и желтой лихорадки. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа представляют собой живые аттенуированные вакцины и не допускаются. Разрешены вакцины против COVID-19, включая убитый вирус.

9. Симптоматические первичные опухоли или метастазы в головном мозге и/или центральной нервной системе (ЦНС), которые не поддаются лечению противоэпилептическими средствами и/или требуют применения преднизолона >10 мг/день или его эквивалента.

Примечание. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг могут участвовать в исследовании, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на ЦНС, не выявила признаков прогрессирования. Пациенты с бессимптомными, новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) имеют право на участие, если лечащий врач определит, что немедленное лечение, специфичное для ЦНС, не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла исследуемого лечения.

10. Признаки лептоменингеального или лимфангитного карциноматоза.

11. Кормящая грудью или беременная.

12. Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита B (HBV) или вирус гепатита C (HCV).

В программу могут быть включены пациенты с положительным результатом теста на ВИЧ в анамнезе, которые соответствуют всем следующим критериям отбора:

• Количество Т-клеток (CD4+) ≥350 клеток/л.
• В анамнезе нет оппортунистических инфекций или других злокачественных новообразований.
• Иметь вирусную нагрузку ВИЧ менее 400 копий/мл.
• По мнению исследователя, их антиретровирусная терапия или другие методы лечения ВИЧ не повлияют на активность исследуемого препарата и не вызовут путаницы при оценке токсичности исследуемого препарата.

Пациенты с положительным результатом теста на ВГВ или ВГС в анамнезе должны иметь:

• Отрицательный результат теста на вирусную нагрузку (ДНК ВГВ или РНК ВГС) при скрининге.

  13. Возможность принимать пероральные препараты без наличия в анамнезе нарушений всасывания или других хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта или других состояний, которые могут препятствовать соблюдению режима лечения и/или абсорбции исследуемого препарата (применяется только к схемам на основе энзалутамида).

  14. Одновременная иммуносупрессивная терапия или стероидная терапия (>10 мг/день преднизолона или его эквивалента) (применяется только к схеме на основе пембролизумаба).

  15. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, воспалительные заболевания кишечника, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидартрит, воспалительные заболевания кишечника, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит, которые необходимая системная терапия в течение последних 2 лет (применяется только к схеме на основе пембролизумаба).

Примечание. Пациенты с витилиго, разрешившейся детской астмой/атопией, гипотиреозом на фоне стабильной заместительной гормональной терапии, контролируемой астмой, диабетом I типа, болезнью Грейвса или болезнью Хашимото не исключаются.

16. История НЯ ≥3 степени тяжести, связанных с предшествующей иммунотерапией (применяется только к схеме на основе пембролизумаба).

Примечание. Пациенты с адекватно леченной кожной сыпью, отличной от синдрома Стивена-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или других тяжелых форм дерматита, а также пациенты, находящиеся на заместительной терапии эндокринопатий, не исключаются (применяется только к схеме на основе пембролизумаба).

17. Интерстициальное заболевание легких или (неинфекционный) пневмонит в анамнезе, потребовавший применения стероидов, или текущий пневмонит (применяется только к схеме на основе пембролизумаба).

18. Аллергическая реакция ≥3 степени тяжести на лечение моноклональными антителами в анамнезе (применяется только к схемам на основе бевацизумаба и пембролизумаба).