Fase Ib-studie av CBP-1019 i kombinasjon med FOLFOX +/- Bevacizumab, Pembrolizumab eller Enzalutamid for metastatiske TRPV6-overuttrykkende solide svulster av epitelial opprinnelse

Inkluderingskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet malignitet av epitelial opprinnelse annet enn ovariecancer som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for. Pasienter må ha mottatt minst én tidligere linje med systemisk standardbehandling, og ha enten sykdomsprogresjon eller utålelig toksisitet etter standardbehandling.
2. I doseutvidelsen vil regime A melde inn pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen, regime B vil melde inn pasienter med metastatisk tykktarmskreft, regime C vil melde inn pasienter med metastatiske solide svulster av epitelial opprinnelse som har mottatt tidligere anti-PD-(L)1-behandling , og regime D vil registrere pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft.
3. Hormonell behandling spesifikk for prostatakreft tillates å fortsette etter den behandlende legens skjønn.

4. Pasienter (med unntak av de med prostatakreft) må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) ≥10 mm (≥1 cm) med computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonans imaging (MRI) skanning, eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.

   Merk: Pasienter med prostatakreft må oppfylle ≥1 av følgende kliniske studier for prostatakreft

   Kriterier for arbeidsgruppe 3 [85]:

   Progresjon i målbar sykdom. Bensykdomsprogresjon definert av utseendet til ≥2 nye beinlesjoner. Prostata-spesifikk antigen (PSA) progresjon definert som ≥2 sekvensielle økninger i PSA oppnådd

   ≥1 ukes mellomrom med en minimal startverdi på ≥1 ng/ml. En PSA-verdi ≥2 ng/ml kreves ved studiestart.

5. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
6. Alder ≥18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤1 (vedlegg 1).

8. Må ha tilstrekkelige organ- og margfunksjoner som definert nedenfor:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 × 109 /L: vekstfaktorstøtte er ikke tillatt innen 2 uker etter oppstart av studiebehandlingen.

   • Hemoglobin ≥9 g/dL: pakket RBC-transfusjon er tillatt så lenge det ikke er noen aktiv blødning.

   • Blodplater ≥100×109/L: transfusjon er ikke tillatt innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling.

   • Total bilirubin ≤1,5× øvre normalgrense (ULN); eller total bilirubin <3,0× ULN med direkte bilirubin ≤ ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.

   • Alaninaminotransferase (ALT) og ASAT ≤2,5× øvre grense for referanseområdet, eller ≤ 5× øvre grense for referanseområdet for pasienter med levermetastaser.

   • Serumalbumin ≥3 g/dL.

   • Urinalyse ≤1 proteinuri, eller urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤1 g (gjelder kun for bevacizumab-basert regime).
   • Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5× ULN hvis ikke på terapeutisk antikoagulasjon.
   • Serumkreatinin ≤1,5× ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥50 ml/min ved Cockcroft-Gault-metoden som nedenfor eller 24-timers urinsamling. CrCl = (140-alder) × (vekt/kg) x Fa / (72 × serumkreatinin mg/dL). a hvor F=0,85 for kvinner og F=1 for menn
9. Pasienter hvis baseline pulsoksymetri er minst 90 % på romluft.

10. Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcF =QT/60) ≤460 ms for menn og ≤480 ms for kvinner på elektrokardiogram (EKG) utført i hvile under screening.

    Merk: Pasienter med en atrioventrikulær pacemaker eller annen tilstand (f.eks. høyre grenblokk) som gjør QT-målingen ugyldig, er et unntak og dette kriteriet gjelder ikke.

11. Effekten av studiemedisiner på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi klasse II-legemidler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart, gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i 6 måneder etter avsluttet studiebehandling (se retningslinjer for graviditetsvurdering MDACC Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter, mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre pasienten har en gjeldende ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder).

    • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.

    • Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen og har mottatt strålebehandling fra hele bekkenet).

    • Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

    • Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), intrauterin enhet (spiral), tubal ligering eller hysterektomi, pasient/partner etter vasektomi, implanterbar eller injiserbar prevensjonsmidler og kondomer pluss sæddrepende middel. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 3 dager før studiebehandlingsstart (syklus 1 dag 1).
13. Menn og kvinner som er registrert på denne protokollen, må samtykke i å bruke adekvat prevensjon under studiebehandlingsperioden og i 6 måneder etter fullført studiebehandling.
14. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimene, er kvalifisert for denne studien.
15. Godta å gi baseline tumorprøver: arkivvevsblokk, eller 10 FFPE-objektglass, eller en forbehandlingsbiopsi.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter må ha tilstrekkelig utvasking fra tidligere behandling på tidspunktet for studiebehandlingsstart: 3 uker fra enhver behandling spesifikt for systemisk tumorkontroll; 2 uker fra cytotoksiske midler som ble administrert ukentlig; 6 uker fra nitrosourea eller mitomycin C; og 5 halveringstider fra målrettede midler med halveringstider og farmakodynamiske effekter som varer <5 dager.

2. Har mottatt et ikke-myelosuppressivt undersøkelsesmiddel innen 14 dager før studiebehandlingsstart eller et undersøkelsesmyelosuppressivt middel innen 21 dager før studiebehandlingsstart.

3. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

• Pågående eller aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika.

• Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV).

• Anamnese med hjerteinfarkt, ustabil angina, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før studieregistrering.
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodkar og kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom; ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk >140 mmHg systolisk / >90 mmHg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling (gjelder kun for bevacizumab-basert regime).
• Anamnese eller nåværende bevis på ukontrollert ventrikulær arytmi.
• Medfødt lang QT-syndrom, eller en kjent historie med torsade de pointes, eller familiehistorie med uforklarlig plutselig død.
• Klinisk signifikant blødning eller aktivt magesår eller duodenalsår.
• Kronisk diarésykdom anses å være klinisk signifikant av etterforskeren.
• Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen, eller eventuelle GI-forstyrrelser assosiert med høy risiko for perforasjon eller fisteldannelse.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene, og etter etterforskerens vurdering vil gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien.

Merk: Pasienter med diagnose av tilfeldig subsegmentell lungeemboli eller dyp venetrombose er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og på en stabil dose antikoagulant i minst 1 uke før den første dosen av studiebehandlingen.

4. Uløst klinisk signifikant grad ≥1 toksisitet fra tidligere behandling.

5. Historie med allergiske reaksjoner på studiemedikamentene eller noen av deres komponenter.

6. Har ikke kommet seg etter en større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade (dvs. fortsatt trenger ytterligere kirurgisk eller medisinsk behandling for disse problemene): større kirurgiske prosedyrer ≤28 dager før studiestart eller mindre kirurgiske prosedyrer ≤7 dager før studiestart . Ingen ventetid er nødvendig etter plassering av port-a-cath eller annen sentral venøs tilgang. Pasienter må ha fullstendig sårtilheling fra større eller mindre kirurgi før første dose av studiebehandlingen.

7. For øyeblikket mottar et undersøkelseslegemiddel i en klinisk utprøving eller deltar i noen annen type medisinsk forskning som vurderes ikke å være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med denne studien. Hvis en pasient for øyeblikket er registrert i en klinisk utprøving som involverer ikke-godkjent bruk av et terapeutisk utstyr for kreftkontroll, kreves det en avtale med etterforskeren og sponsoren for å fastslå kvalifisering.

8 Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: Bacille Calmette-Guérin-vaksine, meslinger, kusma, rabies, røde hunder, tyfusvaksine, varicella/zoster og gul feber. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. COVID-19-vaksiner inkludert drept virus er tillatt.

9. Symptomatiske primærsvulster eller metastaser i hjernen og/eller sentralnervesystemet (CNS) som er ukontrollerte med antiepileptika og/eller krever prednison >10 mg/dag eller tilsvarende.

Merk: Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter CNS-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon. Pasienter med asymptomatiske, nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) er kvalifisert dersom behandlende lege fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første syklusen av studiebehandlingen.

10. Bevis på leptomeningeal eller lymfangitisk karsinomatose.

11. Ammende eller gravid.

12. Kjent historie med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV).

Pasienter med en historie med positive HIV-testresultater som oppfyller alle følgende kvalifikasjonskriterier kan bli registrert:

• Ha en T-celle (CD4+) telling ≥350 celler/L.
• Ingen historie med opportunistiske infeksjoner eller andre maligniteter.
• Har en HIV-virusmengde på mindre enn 400 kopier/ml.
• Etter etterforskerens oppfatning vil deres antiretrovirale terapi eller andre HIV-behandlinger ikke forstyrre aktiviteten til undersøkelsesproduktet eller forårsake noen forvirring med vurderingen av undersøkelsesmedisinens toksisitet.

Pasienter med en historie med positive HBV- eller HCV-testresultater må ha:

• Negativ virusbelastningstest (HBV DNA eller HCV RNA) ved screening.

  13. Evne til å ta orale medisiner uten sykehistorie med malabsorpsjon eller annen kronisk GI-sykdom, eller andre tilstander som kan hemme etterlevelse og/eller absorpsjon av studiemiddelet (gjelder kun for enzalutamidbasert regime).

  14. Samtidig immunsuppressiv terapi eller steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) (gjelder kun pembrolizumab-basert regime).

  15. Anamnese med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, inflammatorisk tarmsykdom, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoidartritt, inflammatorisk tarmsykdom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, GuillainBarré syndrom, multippel syndrom, vaskulær syndrom, glomeritis, glomeritis nødvendig systemisk behandling de siste 2 årene (gjelder kun pembrolizumab-basert regime).

Merk: Pasienter med vitiligo, forsvunnet astma/atopi hos barn, hypotyreose på stabil hormonerstatning, kontrollert astma, type I diabetes, Graves sykdom eller Hashimotos sykdom er ikke ekskludert.

16. Anamnese med grad ≥3 immunrelaterte bivirkninger fra tidligere immunterapi (gjelder kun pembrolizumab-basert regime).

Merk: Pasienter med adekvat behandlet hudutslett annet enn Steven-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller andre alvorlige former for dermatitt og pasienter på erstatningsbehandling for endokrinopatier er ikke ekskludert (gjelder kun pembrolizumab-basert regime).

17. Anamnese med interstitiell lungesykdom eller (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider eller nåværende pneumonitt (gjelder kun pembrolizumab-basert regime).

18. Anamnese med grad ≥3 allergisk reaksjon på behandling med et monoklonalt antistoff (gjelder kun bevacizumab-baserte og pembrolizumab-baserte regimer).