CBP-1019 联合 FOLFOX +/- 贝伐珠单抗、派姆单抗或恩杂鲁胺治疗上皮来源的转移性 TRPV6 过表达实体瘤的 Ib 期研究

纳入标准：

1. 患者必须患有组织学或细胞学证实的除卵巢癌以外的上皮来源恶性肿瘤，且该恶性肿瘤是转移性或不可切除的，并且标准治疗或姑息治疗措施不存在或不再有效。 患者必须接受过至少一种先前的全身标准治疗，并且在标准治疗后出现疾病进展或无法耐受的毒性。
2. 在剂量扩展中，方案A将招募转移性胰腺癌患者，方案B将招募转移性结直肠癌患者，方案C将招募既往接受过抗PD-(L)1治疗的上皮来源转移性实体瘤患者和 Regimen D 将招募患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者。
3. 根据治疗医生的判断，允许继续进行针对前列腺癌的激素治疗。

4. 患者（前列腺癌患者除外）必须患有可测量的疾病，定义为至少一个可以在至少一个维度上准确测量的病变（非淋巴结病变记录的最长直径和淋巴结病变的短轴）通过临床检查，计算机断层扫描 (CT)、磁共振成像 (MRI) 扫描或卡尺≥10 毫米（≥1 厘米）。

   注意：前列腺癌患者必须满足以下前列腺癌临床试验中的≥1项

   第 3 工作组标准 [85]：

   可测量疾病的进展。 骨病进展定义为出现 ≥2 个新骨病变。 前列腺特异性抗原 (PSA) 进展定义为获得的 PSA 连续升高 ≥2 次

   间隔≥1周，最小起始值≥1ng/mL。 进入研究时要求 PSA 值≥2 ng/mL。

5. 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
6. 年龄≥18岁。
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态≤1（附录 1）。

8. 必须具有足够的器官和骨髓功能，如下定义：

   • 绝对中性粒细胞计数(ANC) ≥1.5×109 /L：研究治疗开始后2 周内不允许使用生长因子支持。

   • 血红蛋白≥9 g/dL：只要没有活动性出血，就允许输注浓缩红细胞。

   • 血小板≥100×109 /L：研究治疗开始后2周内不允许输血。

   • 总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）；或总胆红素<3.0×ULN且直接胆红素≤ULN（有充分记录的吉尔伯特综合征患者）。

   • 丙氨酸转氨酶(ALT) 和AST ≤2.5×参考范围上限，或肝转移患者≤5×参考范围上限。

   • 血清白蛋白≥3 g/dL。

   • 尿液分析 ≤1 蛋白尿，或尿蛋白/肌酐比 (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113.2 mg/mmol)，或 24 小时尿蛋白≤1 g（仅适用于基于贝伐珠单抗的治疗方案）。
   • 如果不进行抗凝治疗，凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤1.5× ULN。
   • 血清肌酐≤1.5×ULN或通过如下Cockcroft-Gault方法计算的肌酐清除率(CrCl)≥50mL/min或24小时尿液收集。 CrCl =（140-年龄）×（体重/kg）×Fa /（72×血清肌酐mg/dL）。 a 其中女性 F= 0.85，男性 F=1
9. 在室内空气中，基线脉搏血氧饱和度至少为 90% 的患者。

10. 根据筛选期间休息时进行的心电图 (ECG)，Fridericia 的校正 QT 间期 (QTcF =QT/60) 男性≤460 毫秒，女性≤480 毫秒。

    注意：患有房室起搏器或导致 QT 测量无效的其他病症（例如，右束支传导阻滞）的患者属于例外情况，此标准不适用。

11. 研究药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知本试验中使用的 II 类药物以及其他治疗药物具有致畸性，因此育龄妇女必须同意在进入研究之前使用适当的避孕措施（激素或屏障节育方法、禁欲），在整个研究治疗期间以及研究治疗完成后 6 个月内（​​请参阅妊娠评估政策 MDACC 机构政策 # CLN1114）。 这包括从月经开始（最早 8 岁）到 55 岁之间的所有女性患者，除非患者提出适用的排除因素，该因素可能是以下之一：

    • 绝经后（连续12 个月以上没有月经）。

    • 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。

    • 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经期范围且已接受全盆腔放射治疗）。

    • 双侧输卵管结扎或其他绝育手术史。

    • 批准的节育方法如下：激素避孕（即避孕药、注射、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管结扎术后、植入式或注射式避孕药具、避孕套以及杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和戒断法并不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

12. 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 3 天内（第 1 周期第 1 天）进行血清妊娠试验阴性。
13. 参加本方案的男性和女性必须同意在研究治疗期间以及研究治疗完成后 6 个月内使用适当的避孕措施。
14. 既往患有或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。
15. 同意提供基线肿瘤标本：档案组织块，或 10 张 FFPE 载玻片，或治疗前活检。

排除标准：

1. 在开始研究治疗时，患者必须从先前的治疗中得到充分的清除：任何专门用于全身肿瘤控制的治疗后 3 周；每周施用细胞毒性药物 2 周；亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗 6 周；靶向药物的 5 个半衰期，其半衰期和药效作用持续 <5 天。

2. 在开始研究治疗前 14 天内接受过研究性非骨髓抑制剂，或在开始研究治疗前 21 天内接受过研究性骨髓抑制剂。

3. 未控制的并发疾病，包括但不限于：

• 需要静脉注射抗生素的持续或活动性感染。

• 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会III 级或IV 级）。

• 研究入组前 6 个月内有心肌梗塞、不稳定心绞痛、中风或短暂性脑缺血发作病史。
• 病变侵犯或包围任何主要血管和空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现；不受控制的高血压定义为尽管进行了最佳抗高血压治疗，但收缩压持续>140 mmHg /舒张压>90 mmHg（仅适用于基于贝伐珠单抗的治疗方案）。
• 不受控制的室性心律失常的历史或当前证据。
• 先天性长 QT 综合征，或任何已知的尖端扭转型室速病史，或不明原因猝死家族史。
• 临床上显着的出血或活动性胃或十二指肠溃疡。
• 研究者认为慢性腹泻病具有临床意义。
• 在首次接受研究治疗前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹内脓肿，或任何与穿孔或瘘管形成高风险相关的胃肠道疾病。
• 其他严重的急性或慢性医疗或精神疾病或实验室异常可能会增加与研究参与相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。

注意：被诊断为偶发亚段肺栓塞或深静脉血栓的患者，如果病情稳定、无症状，并且在首次研究治疗前至少 1 周服用稳定剂量的抗凝剂，则可以接受治疗。

4. 先前治疗中未解决的具有临床意义的 ≥1 级毒性。

5. 对研究药物或其任何成分有过敏反应史。

6. 尚未从重大外科手术或重大创伤性损伤中恢复（即，仍需要针对这些问题进行额外的外科或医疗护理）：重大外科手术≤进入研究前 28 天，或小型外科手术≤进入研究前 7 天。 放置导管或其他中心静脉通路后无需等待。 在第一剂研究治疗之前，患者必须从大或小手术中完全愈合伤口。

7. 目前正在接受临床试验中的研究药物或参与任何其他类型的医学研究，被认为在科学或医学上与本研究不相容。 如果患者目前正在参加一项涉及未经批准使用癌症控制治疗设备的临床试验，则需要与研究者和申办者达成协议才能确定资格。

8 在第一剂研究治疗前 30 天内接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下疫苗：卡介苗疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、狂犬病疫苗、风疹疫苗、伤寒疫苗、水痘/带状疱疹疫苗和黄热病疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活病毒疫苗，是允许的；然而，鼻内流感疫苗是减毒活疫苗，是不允许的。 允许使用含有灭活病毒的 COVID-19 疫苗。

9. 大脑和/或中枢神经系统 (CNS) 中出现症状的原发性肿瘤或转移，且抗癫痫药无法控制和/或需要泼尼松 >10 mg/天或同等剂量。

注意：如果中枢神经系统定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受脑转移治疗的患者符合资格。 如果治疗医生确定不需要且在第一个研究治疗周期期间不太可能需要立即进行中枢神经系统特异性治疗，则患有无症状、新发或进行性脑转移（活动性脑转移）的患者符合资格。

10. 软脑膜癌或淋巴管癌病的证据。

11. 哺乳或怀孕。

12. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）检测阳性史。

有 HIV 检测结果阳性史且符合以下所有资格标准的患者可以入组：

• T 细胞 (CD4+) 计数≥350 个细胞/L。
• 无机会性感染或其他恶性肿瘤病史。
• HIV 病毒载量低于 400 拷贝/mL。
• 研究者认为，他们的抗逆转录病毒治疗或其他艾滋病毒治疗不会干扰研究产品的活性或对研究药物毒性的评估造成任何混乱。

有 HBV 或 HCV 检测结果呈阳性病史的患者必须具备：

• 筛选时病毒载量测试（HBV DNA 或 HCV RNA）呈阴性。

  13. 能够服用口服药物，没有吸收不良或其他慢性胃肠道疾病病史，或其他可能妨碍研究药物依从性和/或吸收的病症（仅适用于基于恩杂鲁胺的治疗方案）。

  14. 同时进行免疫抑制治疗或类固醇治疗（>10 mg/天泼尼松或等效物）（仅适用于基于派姆单抗的治疗方案）。

  15. 自身免疫性疾病史，包括但不限于炎症性肠病、重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎过去 2 年内需要进行全身治疗（仅适用于基于派姆单抗的治疗方案）。

注意：不排除患有白癜风、已解决的儿童哮喘/特应性、稳定激素替代治疗后的甲状腺功能减退症、控制性哮喘、I 型糖尿病、格雷夫斯病或桥本病的患者。

16. 既往免疫治疗中出现 ≥3 级免疫相关 AE 的病史（仅适用于基于派姆单抗的治疗方案）。

注意：不排除除 Steven-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症或其他严重皮炎外皮疹得到充分治疗的患者以及接受内分泌病替代治疗的患者（仅适用于基于派姆单抗的治疗方案）。

17. 需要类固醇的间质性肺病或（非传染性）肺炎病史或当前的肺炎（仅适用于基于派姆单抗的治疗方案）。

18. 对单克隆抗体治疗有≥3级过敏反应史（仅适用于基于贝伐珠单抗和派姆单抗的治疗方案）。