Studie fáze Ib CBP-1019 v kombinaci s FOLFOX +/- bevacizumabem, pembrolizumabem nebo enzalutamidem u metastatických pevných nádorů epiteliálního původu s nadměrnou expresí TRPV6

Kritéria zahrnutí:

1. Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou malignitu epiteliálního původu jiného než ovariálního karcinomu, která je metastatická nebo neresekabilní a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii systémové standardní terapie a mít po standardní léčbě buď progresi onemocnění, nebo netolerovatelnou toxicitu.
2. V rámci rozšíření dávky budou do režimu A zařazeni pacienti s metastatickým karcinomem slinivky břišní, do režimu B budou zařazeni pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem, do režimu C budou zařazeni pacienti s metastatickými solidními tumory epiteliálního původu, kteří již dříve podstoupili léčbu anti-PD-(L)1 a do režimu D budou zařazeni pacienti s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci.
3. Hormonální terapie specifická pro karcinom prostaty může pokračovat podle uvážení ošetřujícího lékaře.

4. Pacienti (s výjimkou pacientů s rakovinou prostaty) musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin) ≥10 mm (≥1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), skenování pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo posuvných měřítek při klinickém vyšetření.

   Poznámka: Pacienti s rakovinou prostaty musí splnit ≥1 z následujících klinických studií rakoviny prostaty

   Kritéria pracovní skupiny 3 [85]:

   Progrese u měřitelného onemocnění. Progrese onemocnění kostí definovaná objevením se ≥2 nových kostních lézí. Progrese prostatického specifického antigenu (PSA) definovaná jako ≥2 sekvenční zvýšení získaného PSA

   ≥1 týden od sebe s minimální počáteční hodnotou ≥1 ng/ml. Při vstupu do studie je vyžadována hodnota PSA ≥2 ng/ml.

5. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
6. Věk ≥18 let.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 (příloha 1).

8. Musí mít přiměřené funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109 /l: podpora růstovým faktorem není povolena do 2 týdnů od zahájení léčby ve studii.

   • Hemoglobin ≥9 g/dl: balená transfuze červených krvinek je povolena, dokud nedochází k aktivnímu krvácení.

   • Trombocyty ≥100×109 /l: transfuze není povolena do 2 týdnů od zahájení studijní léčby.

   • Celkový bilirubin ≤1,5× horní hranice normy (ULN); nebo celkový bilirubin <3,0× ULN s přímým bilirubinem ≤ ULN u pacientů s dobře dokumentovaným Gilbertovým syndromem.

   • Alaninaminotransferáza (ALT) a AST ≤ 2,5× horní hranice referenčního rozmezí nebo ≤ 5× horní hranice referenčního rozmezí u pacientů s jaterními metastázami.

   • Sérový albumin ≥3 g/dl.

   • Analýza moči ≤1 proteinurie nebo poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol) nebo 24hodinový protein v moči ≤1 g (platí pouze pro režim založený na bevacizumabu).
   • Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤1,5× ULN, pokud není na terapeutické antikoagulaci.
   • Sérový kreatinin ≤1,5× ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥50 ml/min metodou Cockcroft-Gault, jak je uvedeno níže, nebo 24hodinový sběr moči. CrCl = (140 let) × (hmotnost/kg) x Fa / (72 × sérový kreatinin mg/dl). a kde F= 0,85 pro ženy a F=1 pro muže
9. Pacienti, jejichž výchozí pulzní oxymetrie je alespoň z 90 % na vzduchu v místnosti.

10. Fridericiin korigovaný QT interval (QTcF =QT/60) ≤ 460 ms pro muže a ≤ 480 ms pro ženy na elektrokardiogramu (EKG) provedeném v klidu během screeningu.

    Poznámka: Pacienti s atrioventrikulárním kardiostimulátorem nebo jiným onemocněním (např. blokáda pravého raménka), které činí měření QT neplatným, jsou výjimkou a toto kritérium neplatí.

11. Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že léky třídy II a další terapeutické látky používané v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). během období studijní léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby (viz Zásady hodnocení těhotenství MDACC Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud se u pacientky nevyskytuje příslušný vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících:

    • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).

    • Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.

    • Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním období a podstoupily radiační terapii celé pánve).

    • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.

    • Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantovatelné nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před zahájením studijní léčby (cyklus 1, den 1).
13. Muži a ženy zahrnutí do tohoto protokolu musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce během období studijní léčby a po dobu 6 měsíců po dokončení studijní léčby.
14. Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozím nebo souběžným maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaných režimů.
15. Souhlaste s poskytnutím základních vzorků nádoru: archivního tkáňového bloku nebo 10 sklíček FFPE nebo biopsie před léčbou.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti musí mít adekvátní vymytí z předchozí terapie v době zahájení studijní léčby: 3 týdny od jakékoli léčby specificky pro systémovou kontrolu nádoru; 2 týdny od cytotoxických látek, které byly podávány týdně; 6 týdnů od nitrosomočovin nebo mitomycinu C; a 5 poločasů z cílených látek s poločasy a farmakodynamickými účinky trvajícími <5 dní.

2. Dostal hodnocenou nemyelosupresivní látku během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo hodnocenou myelosupresivní látku během 21 dnů před zahájením studijní léčby.

3. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

• Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující IV antibiotika.

• Symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association).

• Anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy a kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheální nebo endobronchiální choroby; nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak >140 mmHg systolický / >90 mmHg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě (platí pouze pro režim založený na bevacizumabu).
• Anamnéza nebo současný důkaz nekontrolované ventrikulární arytmie.
• Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo jakákoli známá anamnéza torsade de pointes nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelné náhlé smrti.
• Klinicky významné krvácení nebo aktivní žaludeční nebo duodenální vřed.
• Chronické průjmové onemocnění považované zkoušejícím za klinicky významné.
• Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo nitrobřišní absces během 6 měsíců před první dávkou hodnocené léčby nebo jakékoli GI poruchy spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle.
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.

Poznámka: Pacienti s diagnózou náhodné subsegmentální plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy jsou povoleni, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a na stabilní dávce antikoagulancia po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby.

4. Nevyřešená klinicky významná toxicita stupně ≥1 z předchozí terapie.

5. Anamnéza alergických reakcí na studovaná léčiva nebo kteroukoli z jejich složek.

6. Nezotavil se po velkém chirurgickém zákroku nebo významném traumatickém poranění (tj. stále potřebuje další chirurgickou nebo lékařskou péči kvůli těmto problémům): velké chirurgické zákroky ≤ 28 dní před vstupem do studie nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dní před vstupem do studie . Po umístění portu-a-cath nebo jiného centrálního žilního vstupu není vyžadována žádná čekací doba. Pacienti musí před první dávkou studijní léčby podstoupit úplné zhojení ran po velkém nebo menším chirurgickém zákroku.

7. V současné době dostává hodnocený lék v klinickém hodnocení nebo se účastní jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu, který není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií. Pokud je pacient v současné době zařazen do klinického hodnocení zahrnujícího neschválené použití terapeutického zařízení pro kontrolu rakoviny, pak je ke stanovení způsobilosti vyžadována dohoda se zkoušejícím a sponzorem.

8 Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: Bacille Calmette-Guérin vakcína, spalničky, příušnice, vzteklina, zarděnky, vakcína proti tyfu, plané neštovice/zoster a žlutá zimnice. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce jsou však živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny. Vakcíny COVID-19 včetně usmrceného viru jsou povoleny.

9. Symptomatické primární nádory nebo metastázy v mozku a/nebo centrálním nervovém systému (CNS), které nejsou kontrolovány antiepileptiky a/nebo vyžadují prednison >10 mg/den nebo ekvivalent.

Poznámka: Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na CNS neukáže žádné známky progrese. Pacienti s asymptomatickými, novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá léčba specifická pro CNS a je nepravděpodobné, že bude vyžadována během prvního cyklu studijní léčby.

10. Průkazy leptomeningeální nebo lymfangitické karcinomatózy.

11. Kojící nebo těhotná.

12. Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV).

Mohou být zařazeni pacienti s pozitivním výsledkem HIV testu v anamnéze, kteří splňují všechna následující kritéria způsobilosti:

• Mít počet T buněk (CD4+) ≥350 buněk/l.
• Žádná historie oportunních infekcí nebo jiných malignit.
• Mít virovou nálož HIV nižší než 400 kopií/ml.
• Podle názoru zkoušejícího nebude jejich antiretrovirová terapie nebo jiná léčba HIV interferovat s aktivitou hodnoceného přípravku ani způsobit nejasnosti s hodnocením toxicity hodnoceného léku.

Pacienti s pozitivním výsledkem testu HBV nebo HCV v anamnéze musí mít:

• Test negativní virové zátěže (HBV DNA nebo HCV RNA) při screeningu.

  13. Schopnost užívat perorální léky bez anamnézy malabsorpce nebo jiného chronického GI onemocnění nebo jiných stavů, které mohou bránit komplianci a/nebo absorpci studijní látky (platí pouze pro režim založený na enzalutamidu).

  14. Souběžná imunosupresivní léčba nebo léčba steroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) (platí pouze pro režim založený na pembrolizumabu).

  15. Anamnéza autoimunitních onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, zánětlivé onemocnění střev, myasthenia gravis, myositida, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidartritida, zánětlivé onemocnění střev, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, GuillainBarrého syndrom, roztroušená skleróza nebo roztroušená skleróza vyžadovala systémovou léčbu v posledních 2 letech (platí pouze pro režim založený na pembrolizumabu).

Poznámka: Nejsou vyloučeni pacienti s vitiligem, vyřešeným dětským astmatem/atopií, hypotyreózou na stabilní hormonální substituci, kontrolovaným astmatem, diabetem I. typu, Gravesovou chorobou nebo Hashimotovou chorobou.

16. Anamnéza imunitně souvisejících AE stupně ≥3 z předchozí imunoterapie (platí pouze pro režim založený na pembrolizumabu).

Poznámka: Nejsou vyloučeni pacienti s adekvátně léčenou kožní vyrážkou jinou než Steven-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza nebo jiné závažné formy dermatitidy a pacienti na substituční léčbě endokrinopatií (platí pouze pro režim založený na pembrolizumabu).

17. Intersticiální plicní onemocnění nebo (neinfekční) pneumonitida v anamnéze, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida (platí pouze pro režim založený na pembrolizumabu).

18. Anamnéza alergické reakce stupně ≥3 na léčbu monoklonální protilátkou (platí pouze pro režimy založené na bevacizumabu a pembrolizumabu).