Vaihe Ib -tutkimus CBP-1019:stä yhdessä FOLFOXin +/- bevasitsumabin, pembrolitsumabin tai entsalutamidin kanssa metastaattisten TRPV6:ta yli-ilmentävien epiteelialkuperää olevien kiinteiden kasvainten hoitoon

Sisällön kriteerit:

1. Potilaalla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu epiteeliperäinen muu kuin munasarjasyöpä, joka on metastaattinen tai ei-leikkattavissa ja johon ei ole olemassa tai eivät ole enää tehokkaita tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä. Potilaiden on oltava saaneet vähintään yhtä aiempaa systeemistä standardihoitoa, ja heillä on joko sairauden eteneminen tai sietämätön toksisuus normaalihoidon jälkeen.
2. Annoslaajennuksessa ohjelmaan A otetaan mukaan potilaat, joilla on etäpesäkkeinen haimasyöpä, ohjelmaan B otetaan potilaat, joilla on etäpesäkkeinen paksusuolen syöpä, ja hoito-ohjelmaan C otetaan potilaat, joilla on epiteeliperäisiä metastaattisia kiinteitä kasvaimia ja jotka ovat saaneet aiempaa anti-PD-(L)1-hoitoa. , ja hoito-ohjelma D ottaa mukaan potilaita, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä.
3. Eturauhassyövän hormonaalista hoitoa saa jatkaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

4. Potilailla (lukuun ottamatta eturauhassyöpää sairastavia) on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdessä ulottuvuudessa (ei-solmukohtaisten leesioiden osalta kirjattava pisin halkaisija ja solmuvaurioiden lyhyt akseli) ≥10 mm (≥1 cm) tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan.

   Huomautus: Eturauhassyöpäpotilaiden on täytettävä ≥1 seuraavista eturauhassyövän kliinisistä kokeista

   Työryhmän 3 kriteerit [85]:

   Mitattavissa olevan taudin eteneminen. Luusairauden eteneminen, joka määritellään ≥2 uuden luuvaurion ilmaantumisena. Eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) eteneminen, joka määritellään saaduksi ≥ 2 peräkkäiseksi PSA:n nousuksi

   ≥1 viikon välein ja minimialoitusarvo ≥1 ng/ml. PSA-arvo ≥ 2 ng/ml vaaditaan tutkimukseen tullessa.

5. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
6. Ikä ≥18 vuotta.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤1 (Liite 1).

8. Niillä on oltava riittävät elin- ja ydintoiminnot, kuten alla on määritelty:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109 /L: kasvutekijän tukeminen ei ole sallittua 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.

   • Hemoglobiini ≥9 g/dl: punasolujen pakattu verensiirto on sallittu niin kauan kuin aktiivista verenvuotoa ei ole.

   • Verihiutaleet ≥100 × 109 /l: verensiirtoa ei sallita 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.

   • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN); tai kokonaisbilirubiini <3,0 × ULN ja suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.

   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja ASAT ≤2,5× vertailualueen yläraja tai ≤ 5× vertailualueen yläraja potilailla, joilla on maksametastaaseja.

   • Seerumin albumiini ≥3 g/dl.

   • Virtsan analyysi ≤1 proteinuria tai virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2) mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤1 g (koskee vain bevasitsumabipohjaista hoitoa).
   • Protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤1,5 ​​× ULN, jos ei käytetä terapeuttista antikoagulaatiota.
   • Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​× ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥50 ml/min Cockcroft-Gault-menetelmällä kuten alla tai 24 tunnin virtsankeräys. CrCl = (140-ikä) × (paino/kg) x Fa / (72 × seerumin kreatiniini mg/dl). a jossa F = 0,85 naisilla ja F = 1 miehillä
9. Potilaat, joiden lähtötilanteen pulssioksimetria on vähintään 90 % huoneilmalla.

10. Friderician korjattu QT-aika (QTcF = QT/60) ≤460 ms miehillä ja ≤480 ms naisilla EKG:ssä levossa seulonnan aikana.

    Huomautus: Potilaat, joilla on atrioventrikulaarinen tahdistin tai jokin muu sairaus (esim. oikeanpuoleinen haarakatkos), joka tekee QT-mittauksen kelpaamattoman, ovat poikkeus, eikä tämä ehto päde.

11. Tutkimuslääkkeiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska luokan II lääkkeiden sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, raittius) ennen tutkimukseen tuloa. koko tutkimushoitojakson ajan ja 6 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen (katso Raskausarviointikäytäntö MDACC Institutional Policy # CLN1114). Tämä koskee kaikkia naispotilaita kuukautisten alkamisen (jo 8-vuotiaana) ja 55 vuoden välillä, ellei potilaalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, joka voi olla jokin seuraavista:

    • Postmenopausaalinen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana).

    • Aiempi kohdun tai molemminpuolinen salpingo-ooforektomia.

    • Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana ja he ovat saaneet koko lantion sädehoitoa).

    • Aiempi molemminpuolinen munanjohtimien ligatointi tai muu kirurginen sterilointi.

    • Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (eli ehkäisypillerit, injektio, implantti, transdermaalinen laastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite (IUD), munanjohtimien ligaation tai kohdunpoisto, kohde/kumppani vasektomian jälkeinen, implantoitava tai ruiskeena ehkäisyvälineet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen koko kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista (sykli 1, päivä 1).
13. Tähän protokollaan ilmoittautuneiden miesten ja naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
14. Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimushoitojen turvallisuuden tai tehon arviointia.
15. Suostu toimittamaan perustason kasvainnäytteitä: arkistoitu kudosblokki tai 10 FFPE-levyä tai esikäsittelybiopsia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilailla on oltava riittävä huuhtelu aikaisemmasta hoidosta tutkimushoidon aloitushetkellä: 3 viikkoa mistä tahansa hoidosta, joka on erityisesti tarkoitettu systeemisen kasvaimen hallintaan; 2 viikkoa sytotoksisista aineista, joita annettiin viikoittain; 6 viikkoa nitrosoureoista tai mitomysiini C:stä; ja 5 puoliintumisaikaa kohdennetuista aineista, joiden puoliintumisajat ja farmakodynaamiset vaikutukset kestävät < 5 päivää.

2. On saanut tutkittavaa ei-myelosuppressiivista ainetta 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tutkittavaa myelosuppressiivista ainetta 21 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

3. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

• Jatkuva tai aktiivinen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja.

• Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV).

• Aiemmin sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai ympäröivät niitä ja aiheuttavat keuhkovaurioita tai tunnetut endotrakeaaliset tai endobronkiaaliset sairaudet; hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi >140 mmHg systolinen / >90 mmHg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta (koskee vain bevasitsumabipohjaista hoito-ohjelmaa).
• Aiempi tai nykyinen näyttö hallitsemattomasta kammiorytmihäiriöstä.
• Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai mikä tahansa tunnettu torsade de pointes -historia tai suvussa selittämätön äkillinen kuolema.
• Kliinisesti merkittävä verenvuoto tai aktiivinen maha- tai pohjukaissuolihaava.
• Krooninen ripulisairaus, jonka tutkija pitää kliinisesti merkittävänä.
• Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, tai mikä tahansa maha-suolikanavan häiriö, johon liittyy suuri perforaation tai fistelin muodostumisen riski.
• Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja joka tutkijan harkinnan mukaan tekisi potilaan sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.

Huomautus: Potilaat, joilla on diagnosoitu satunnainen subsegmentaalinen keuhkoembolia tai syvä laskimotukos, ovat sallittuja, jos he ovat stabiileja, oireettomia ja saavat vakaan annoksen antikoagulanttia vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

4. Ratkaisematon kliinisesti merkittävä Asteen ≥1 toksisuus aikaisemmasta hoidosta.

5. Aiemmat allergiset reaktiot tutkimuslääkkeistä tai niiden komponenteista.

6. Ei ole toipunut suuresta kirurgisesta toimenpiteestä tai merkittävästä traumaattisesta vammasta (eli tarvitsee edelleen ylimääräistä kirurgista tai lääketieteellistä hoitoa näihin ongelmiin): suuret kirurgiset toimenpiteet ≤28 päivää ennen tutkimukseen tuloa tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤7 päivää ennen tutkimukseen tuloa . Odotusaikaa ei vaadita port-a-cathin tai muun keskuslaskimosijoituksen jälkeen. Potilaiden haavan tulee parantua täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

7. Saat parhaillaan tutkimuslääkettä kliinisessä tutkimuksessa tai osallistut mihin tahansa muuhun lääketieteelliseen tutkimukseen, jonka katsotaan olevan tieteellisesti tai lääketieteellisesti yhteensopiva tämän tutkimuksen kanssa. Jos potilas on tällä hetkellä mukana kliinisessä tutkimuksessa, jossa ei ole hyväksytty syövän hallintaan tarkoitettua terapeuttista laitetta, kelpoisuuden vahvistamiseksi vaaditaan sopimus tutkijan ja sponsorin kanssa.

8 Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: Bacille Calmette-Guérin -rokote, tuhkarokko, sikotauti, rabies, vihurirokko, lavantautirokote, vesirokko/zoster ja keltakuumerokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. COVID-19-rokotteet, mukaan lukien tapetut virukset, ovat sallittuja.

9. Oireiset primaariset kasvaimet tai metastaasit aivoissa ja/tai keskushermostossa (CNS), joita ei saada hallintaan epilepsialääkkeillä ja/tai vaativat prednisonia > 10 mg/vrk tai vastaavaa.

Huomautus: Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä. Potilaat, joilla on oireettomia, uusia tai progressiivisia aivometastaaseja (aktiivisia aivometastaaseja), ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri toteaa, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita ensimmäisen tutkimusjakson aikana.

10. Todisteet leptomeningeaalisesta tai lymfangiitisesta karsinomatoosista.

11. Imetys tai raskaana oleva.

12. Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) varalta.

Potilaat, joilla on ollut positiivinen HIV-testitulos ja jotka täyttävät kaikki seuraavat kelpoisuusvaatimukset, voidaan ottaa mukaan:

• T-solujen (CD4+) määrä on ≥350 solua/l.
• Ei aiempia opportunistisia infektioita tai muita pahanlaatuisia kasvaimia.
• HIV-viruskuorma on alle 400 kopiota/ml.
• Tutkijan näkemyksen mukaan heidän antiretroviraalinen hoitonsa tai muut HIV-hoidot eivät häiritse tutkimustuotteen aktiivisuutta tai aiheuta sekaannusta tutkimuslääkkeen toksisuuden arvioinnissa.

Potilailla, joilla on ollut positiivinen HBV- tai HCV-testitulos, tulee olla:

• Negatiivinen viruskuormitustesti (HBV DNA tai HCV RNA) seulonnassa.

  13. Kyky ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä ilman lääketieteellistä imeytymishäiriötä tai muuta kroonista GI-sairautta tai muita tiloja, jotka voivat haitata tutkimusaineen noudattamista ja/tai imeytymistä (koskee vain enzalutamidipohjaista hoito-ohjelmaa).

  14. Samanaikainen immunosuppressiohoito tai steroidihoito (>10 mg/vrk prednisonia tai vastaava) (koskee vain pembrolitsumabipohjaista hoitoa).

  15. Aiemmat autoimmuunisairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, tulehduksellinen suolistosairaus, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, GuillainBarrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomeruliitti vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (koskee vain pembrolitsumabipohjaista hoitoa).

Huomautus: Potilaita, joilla on vitiligo, parantunut lapsuuden astma/atopia, kilpirauhasen vajaatoiminta stabiililla hormonikorvauksella, hallinnassa oleva astma, tyypin I diabetes, Gravesin tauti tai Hashimoton tauti, ei suljeta pois.

16. Aiemman immunoterapian aikana esiintyneet asteen ≥3 immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset (koskee vain pembrolitsumabipohjaista hoito-ohjelmaa).

Huomautus: Potilaita, joilla on muu asianmukaisesti hoidettu ihottuma kuin Steven-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi tai muut vakavat ihotulehduksen muodot, ja endokrinopatioiden korvaushoitoa saavia potilaita ei suljeta pois (koskee vain pembrolitsumabipohjaista hoitoa).

17. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkotulehdus (koskee vain pembrolitsumabipohjaista hoitoa).

18. Aiempi asteen ≥3 allerginen reaktio monoklonaalisella vasta-ainehoidolla (koskee vain bevasitsumabi- ja pembrolitsumabipohjaisia ​​hoito-ohjelmia).