Fas Ib-studie av CBP-1019 i kombination med FOLFOX +/- Bevacizumab, Pembrolizumab eller Enzalutamid för metastaserande TRPV6-överuttryckande fasta tumörer av epitelialt ursprung

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad malignitet av epitelialt ursprung som inte är äggstockscancer som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva. Patienter måste ha fått minst en tidigare linje av systemisk standardterapi och ha antingen sjukdomsprogression eller oacceptabla toxicitet efter standardbehandling.
2. I dosexpansionen kommer Regim A att registrera patienter med metastaserad pankreascancer, Regim B kommer att inkludera patienter med metastaserad kolorektal cancer, Regim C kommer att inkludera patienter med metastaserande solida tumörer av epitelialt ursprung som tidigare har fått anti-PD-(L)1-behandling , och Regim D-vilja registrerar patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer.
3. Hormonterapi specifik för prostatacancer tillåts fortsätta efter bedömning av den behandlande läkaren.

4. Patienter (med undantag för de med prostatacancer) måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) ≥10 mm (≥1 cm) med datortomografi (CT)-skanning, magnetisk resonanstomografi (MRT)-skanning eller mätmarkörer genom klinisk undersökning.

   Obs: Patienter med prostatacancer måste uppfylla ≥1 av följande kliniska prövningar för prostatacancer

   Arbetsgrupp 3 kriterier [85]:

   Progression i mätbar sjukdom. Bensjukdomsprogression definierad av uppkomsten av ≥2 nya benskador. Prostataspecifik antigen (PSA) progression definierad som ≥2 sekventiell ökning av PSA erhållen

   ≥1 veckas mellanrum med ett minimalt startvärde på ≥1 ng/ml. Ett PSA-värde ≥2 ng/ml krävs vid studiestart.

5. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
6. Ålder ≥18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤1 (bilaga 1).

8. Måste ha tillräckliga organ- och märgfunktioner enligt definitionen nedan:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 109 /L: tillväxtfaktorstöd är inte tillåtet inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling.

   • Hemoglobin ≥9 g/dL: packad RBC-transfusion är tillåten så länge det inte finns någon aktiv blödning.

   • Trombocyter ≥100×109/L: transfusion är inte tillåten inom 2 veckor efter att studiebehandlingen påbörjats.

   • Totalt bilirubin ≤1,5× övre normalgräns (ULN); eller totalt bilirubin <3,0× ULN med direkt bilirubin ≤ ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.

   • Alaninaminotransferas (ALT) och ASAT ≤2,5× den övre gränsen för referensintervallet, eller ≤ 5× den övre gränsen för referensintervallet för patienter med levermetastaser.

   • Serumalbumin ≥3 g/dL.

   • Urinanalys ≤1 proteinuri, eller urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein ≤1 g (gäller endast bevacizumab-baserad behandling).
   • Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5× ULN om inte på terapeutisk antikoagulering.
   • Serumkreatinin ≤1,5× ULN eller beräknat kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min med Cockcroft-Gault-metoden enligt nedan eller 24-timmars urinuppsamling. CrCl = (140-ålder) × (vikt/kg) x Fa / (72 × serumkreatinin mg/dL). a där F=0,85 för kvinnor och F=1 för män
9. Patienter vars baslinjepulsoximetri är minst 90 % av rumsluften.

10. Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcF =QT/60) ≤460 ms för män och ≤480 ms för kvinnor på elektrokardiogram (EKG) utfört i vila under screening.

    Obs: Patienter med en atrioventrikulär pacemaker eller annat tillstånd (t.ex. höger grenblock) som gör QT-mätningen ogiltig är ett undantag och detta kriterium gäller inte.

11. Effekterna av studieläkemedel på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom klass II-läkemedel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) innan studiestart, under hela studiebehandlingsperioden och i 6 månader efter avslutad studiebehandling (Se pregnancy Assessment Policy MDACC Institutional Policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga patienter, mellan menstruationsstart (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte patienten uppvisar en tillämplig uteslutningsfaktor som kan vara något av följande:

    • Postmenopausal (ingen mens på mer än eller lika med 12 månader i följd).

    • Tidigare hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.

    • Ovariesvikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i klimakteriet och har fått strålbehandling av hela bäckenet).

    • Historik av bilateral tubal ligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.

    • Godkända preventivmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (d.v.s. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring), intrauterin enhet (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbar eller injicerbar preventivmedel och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försökets varaktighet och drogen är en acceptabel praxis; periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla metoder för preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

12. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjas (cykel 1 dag 1).
13. Män och kvinnor som ingår i detta protokoll måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under studiebehandlingsperioden och i 6 månader efter avslutad studiebehandling.
14. Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimerna är kvalificerade för denna studie.
15. Gå med på att tillhandahålla baslinjetumörprover: arkivvävnadsblock eller 10 FFPE-objektglas eller en förbehandlingsbiopsi.

Uteslutningskriterier:

1. Patienterna måste ha adekvat tvättning från tidigare terapi vid tidpunkten för studiebehandlingsstart: 3 veckor från någon behandling specifikt för systemisk tumörkontroll; 2 veckor från cytotoxiska medel som administrerades varje vecka; 6 veckor från nitrosoureas eller mitomycin C; och 5 halveringstider från riktade medel med halveringstider och farmakodynamiska effekter som varar <5 dagar.

2. Har fått ett icke-myelosuppressivt prövningsmedel inom 14 dagar innan studiebehandlingsstart eller ett prövningsmyelosuppressivt medel inom 21 dagar innan studiebehandlingsstart.

3. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till:

• Pågående eller aktiv infektion som kräver IV-antibiotika.

• Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV).

• Anamnes med hjärtinfarkt, instabil angina, stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före studieregistrering.
• Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl och kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom; okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck >140 mmHg systoliskt / >90 mmHg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling (gäller endast bevacizumab-baserad regim).
• Historik eller aktuella tecken på okontrollerad ventrikulär arytmi.
• Medfödd långt QT-syndrom, eller någon känd historia av torsade de pointes, eller familjehistoria med oförklarlig plötslig död.
• Kliniskt signifikant blödning eller aktivt mag- eller duodenalsår.
• Kronisk diarrésjukdom anses vara kliniskt signifikant av utredaren.
• Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen, eller någon GI-störning associerad med hög risk för perforering eller fistelbildning.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande, eller kan störa tolkningen av studieresultat, och enligt utredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.

Obs: Patienter med diagnosen tillfällig subsegmentell lungemboli eller djup ventrombos tillåts om de är stabila, asymtomatiska och på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före den första dosen av studiebehandlingen.

4. Olöst kliniskt signifikant grad ≥1 toxicitet från tidigare behandling.

5. Historik med allergiska reaktioner mot studieläkemedlen eller någon av deras komponenter.

6. Har inte återhämtat sig från ett större kirurgiskt ingrepp eller betydande traumatisk skada (d.v.s. fortfarande behöver ytterligare kirurgisk eller medicinsk vård för dessa problem): större kirurgiska ingrepp ≤28 dagar före studiestart eller mindre kirurgiska ingrepp ≤7 dagar före studiestart . Ingen väntetid krävs efter port-a-cath eller annan central venös åtkomstplacering. Patienter måste ha fullständig sårläkning från större eller mindre operation före den första dosen av studiebehandlingen.

7. För närvarande får ett prövningsläkemedel i en klinisk prövning eller deltar i någon annan typ av medicinsk forskning som inte bedöms vara vetenskapligt eller medicinskt förenlig med denna studie. Om en patient för närvarande är inskriven i en klinisk prövning som involverar icke-godkänd användning av en terapeutisk anordning för cancerkontroll, krävs överenskommelse med utredaren och sponsorn för att fastställa behörighet.

8 Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: Bacille Calmette-Guérin-vaccin, mässling, påssjuka, rabies, röda hund, tyfoidvaccin, varicella/zoster och gula febern. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; intranasala influensavacciner är dock levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Covid-19-vacciner inklusive dödat virus är tillåtna.

9. Symtomatiska primära tumörer eller metastaser i hjärnan och/eller centrala nervsystemet (CNS) som är okontrollerade med antiepileptika och/eller kräver prednison >10 mg/dag eller motsvarande.

Obs: Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter CNS-riktad terapi inte visar några tecken på progression. Patienter med asymtomatiska, nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första cykeln av studiebehandlingen.

10. Bevis på leptomeningeal eller lymfangitisk karcinomatos.

11. Amning eller gravid.

12. Känd historia av positivt test för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV).

Patienter med en historia av positivt HIV-testresultat som uppfyller alla följande behörighetskriterier kan registreras:

• Har ett T-cellsantal (CD4+) ≥350 celler/L.
• Ingen historia av opportunistiska infektioner eller andra maligniteter.
• Har en HIV-virusmängd mindre än 400 kopior/ml.
• Enligt utredarens åsikt kommer deras antiretrovirala terapi eller andra HIV-behandlingar inte att störa aktiviteten hos undersökningsprodukten eller orsaka någon förvirring med bedömningen av undersökningsläkemedlets toxicitet.

Patienter med en historia av positivt HBV- eller HCV-testresultat måste ha:

• Negativ virusbelastningstest (HBV DNA eller HCV RNA) vid screening.

  13. Förmåga att ta orala mediciner utan medicinsk historia av malabsorption eller annan kronisk GI-sjukdom, eller andra tillstånd som kan hämma överensstämmelse och/eller absorption av studiemedlet (gäller endast enzalutamidbaserad behandling).

  14. Samtidig immunsuppressiv behandling eller steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller motsvarande) (gäller endast pembrolizumab-baserad regim).

  15. Historik av autoimmun sjukdom inklusive men inte begränsat till inflammatorisk tarmsjukdom, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoidartrit, inflammatorisk tarmsjukdom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, GuillainBarré syndrom, syndrom, kärlsjukdom, glomeritis, vasculeritis, krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (gäller endast pembrolizumab-baserad regim).

Obs: Patienter med vitiligo, upplöst astma/atopi hos barn, hypotyreos på stabil hormonersättning, kontrollerad astma, typ I-diabetes, Graves sjukdom eller Hashimotos sjukdom är inte uteslutna.

16. Historik av immunrelaterade biverkningar av grad ≥3 från tidigare immunterapi (gäller endast pembrolizumab-baserad regim).

Obs: Patienter med adekvat behandlade hudutslag förutom Steven-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys eller andra allvarliga former av dermatit och patienter på ersättningsterapi för endokrinopatier är inte uteslutna (gäller endast för pembrolizumab-baserad regim).

17. Historik av interstitiell lungsjukdom eller (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit (gäller endast pembrolizumab-baserad behandling).

18. Historik med allergisk reaktion av grad ≥3 mot behandling med en monoklonal antikropp (gäller endast bevacizumab-baserade och pembrolizumab-baserade regimer).